妊娠期糖尿病血糖控制水平與新生兒高膽紅素血癥發病的相關性

程 麗,劉瓊娜,蔣晶晶

(淮安市第二人民醫院婦產科,江蘇 淮安 223002)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)在我國發生率逐年增高,有數據顯示,國內GDM發生率為1%～5%[1]。妊娠期孕婦的雌激素、孕激素分泌量增加,刺激胰島素分泌,同時孕婦的胎盤激素會抑制胰島素生成,形成胰島素抵抗,極易導致孕婦血糖水平升高[2]。GDM會導致巨大兒、新生兒窘迫、新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia,NHB)及死胎等并發癥的發生,其中NHB在新生兒中發生率較高。有數據顯示,NHB占住院新生兒疾病的20%～40%[3]。NHB是出生后7d內的新生兒再次入院治療的最常見疾病,NHB重癥患兒具有較高的致殘率和死亡率[4]。長期高水平的總膽紅素(total bilirubin,TBil)會影響患兒腦神經細胞代謝,引起患兒神經系統障礙,可造成膽紅素腦病,給患兒中樞神經造成不可逆損傷,此外,還可對患兒心、肝、腎等重要器官產生不同程度損害[5]。因此,有效評估及預測NHB的發生,對降低NHB發生風險及改善其預后具有重要意義。本研究旨在探討GDM孕婦血糖控制水平對NHB發生的影響,并分析血糖控制水平對NHB發病風險的預測效能,以便在一定程度上降低NHB的發病率。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年3月至2021年3月淮安市第二人民醫院收治的GDM孕婦100例為研究對象,納入GDM組。

納入標準:①自然受孕;②單胎妊娠;③分娩孕周為37～42周;④符合美國糖尿病協會制定的GDM診斷標準[6]。排除標準:①無法正常溝通的孕婦;②產檢或產后記錄數據缺失;③妊娠前合并高血壓、糖尿病者;④由已知溶血因素造成的NHB。

另選取同期在院產檢分娩的妊娠期無GDM,且分娩孕周及年齡匹配的孕婦100例為對照組。

根據《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[7]中對NHB的診斷標準,通過新生兒經皮膽紅素檢測和血清總膽紅素檢測結果,將GDM組中符合NHB診斷標準的新生兒納入NHB組(n=30),不符合NHB診斷標準的新生兒納入無NHB組(n=70)。

本研究已通過淮安市第二人民醫院醫學倫理委員會批準(編號:KL2935),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1血糖的控制方法

孕婦于妊娠24～28周接受糖耐量檢查,若確診為GDM,則進行運動、飲食等干預,并在必要時給予胰島素。每天監測患者血糖情況,患者入選研究后,連續3d密切監測血糖,空腹血糖≤5.3mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%、餐后2h血糖≤6.7mmol/L,認為患者血糖控制有效[8],若未達到以上要求之一,則為血糖控制不佳。

1.2.2觀察指標

查閱新生兒出生記錄、產科住院病歷等獲取臨床資料。①收集產婦一般資料:年齡、產前空腹血糖、家族糖尿病史、產前吸煙史、收縮壓、舒張壓、產前體質量指數(body mass index,BMI)、生產方式、分娩孕周、血糖控制情況、是否缺乏母乳、是否胎膜早破、開奶時間;②收集新生兒一般資料:胎齡、出生體重、出生身長、出生頭圍、Apgar 5min評分、是否胎兒窒息、是否新生兒感染、首次胎便排出時間;③GDM組與對照組的新生兒并發癥發生情況:NHB、巨大兒、新生兒窘迫、死胎。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 GDM組與對照組新生兒并發癥及不良妊娠結局的發生情況

GDM組NHB、巨大兒、新生兒窘迫的發生率均明顯高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),GDM組與對照組死胎發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 GDM組與對照組新生兒并發癥發生率的比較 [n(%)]

2.2 血糖控制水平與NHB發生的關系

在GDM組中,有21例孕婦空腹血糖>7.8mmol/L,其中11例新生兒發生NHB,占52.4%;有37例孕婦空腹血糖為6.1～7.8mmol/L,其中14例新生兒發生NHB,占37.8%;有42例孕婦空腹血糖<6.1mmol/L,其中5例新生兒發生NHB,占11.9%,提示GDM孕婦的血糖控制越好,NHB發生率越低。

2.3 血糖控制水平對NHB發生的診斷效能

以GDM組中孕婦空腹血糖控制水平為檢測變量,建立ROC曲線,結果發現,空腹血糖控制水平預測新生兒發生NHB的AUC為0.876,靈敏度為86.9%,特異度為78.3%,具有較高的診斷效能,見圖1。

圖1 空腹血糖控制水平對NHB發生的診斷效能

2.4 NHB發生的單因素分析

以是否發生NHB為因變量進行單因素分析,結果顯示,孕婦產前空腹血糖和新生兒出生身長,以及新生兒Apgar 5min評分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、胎膜早破、胎兒窒息、新生兒感染、首次胎便排出時間>24h、早產兒、開奶時間>24h與NHB的發生有關,NHB組與無NHB組比較差異均有統計學意義(P<0.05),其余因素比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 NHB發生的單因素分析

2.5 NHB發生的多因素Logistic回歸分析

以是否發生NHB(發生=0,未發生=1)為因變量,以表2單因素分析中差異有統計學意義(P<0.05)的因素為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎兒窒息、新生兒感染、產前空腹血糖、新生兒Apgar 5min評分<7分、早產兒、首次胎便排出時間>24h、缺乏母乳、開奶時間>24h均是發生NHB的獨立影響因素,見圖2。

圖2 影響NHB發生的多因素Logistic回歸分析

2.6 建立NHB人工神經網絡模型

根據多因素Logistic回歸分析結果,將產前空腹血糖、新生兒Apgar 5min評分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、開奶時間>24h、胎兒窒息、胎膜早破、早產兒、首次胎便排出時間>24h、新生兒感染10條風險相關路徑作為第一層的輸入變量,每個變量都連接到隱藏層中的所有節點(H1∶1到H1∶5),輸出層終點的結局指標為NHB不同病因的診斷,與隱藏層節點相連,該神經網絡模型由輸入層、2個隱藏層和輸出層組成,分別對應于10、8、5和1個神經元(每個圓圈即為一個神經元),由圖3可知,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎兒窒息、新生兒感染所占權重均較高。隨著人工神經網絡模型迭代次數的增加,模型輸出的精度增加,輸出損耗減小,當到達25代以后,模型進入平臺期,見圖4、圖5。

圖3 NHB人工神經網絡架構圖

圖4 模型迭代與準確率的變化趨勢圖

圖5 模型迭代與輸出消耗的變化趨勢圖

2.7 模型評價情況

2.7.1增益情況

模型累計增益值從0開始,模型增益值先快速增長,最終趨于平穩,直到100.0%結束,提示該模型與良好的人工神經網絡模型標準相符,見圖6。

圖6 GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的人工神經網絡模型增益圖

2.7.2索引情況

模型索引值從163.3%開始,沿移動方向保持平穩發展,然后迅速向100.0%下降為良好的人工神經網絡模型,提示該模型為良好模型,見圖7。

圖7 GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的人工神經網絡模型索引圖

2.8 錯分矩陣及Risk統計量

人工神經網絡模型的Risk統計量為0.19±0.01,表明該模型對GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB進行預測時,其預測準確率為81.3%,具有較好的擬合效果;錯分矩陣分類表的預測結果與風險表一致,其預測準確率為81.3%,提示該模型對GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的預測效果較好。

2.9 人工神經網絡模型對NHB發生的診斷效能

利用人工神經網絡模型的預測變量繪制ROC曲線,結果顯示,AUC為0.869(95%CI:0.795～0.947),標準誤為0.012,P<0.001;臨界值為0.627時,預測GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的靈敏度為89.5%(95%CI:0.792～0.978),特異度為98.3%(95%CI:0.965～0.989),見圖8。

圖8 人工神經網絡模型預測GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的診斷效能

3 討論

3.1 GDM孕婦血糖控制水平與NHB發生風險的關系

目前,GDM的治療主要以適量運動、控制飲食為主,并輔以注射胰島素,然而,多數GDM孕婦對孕期注射胰島素有抵觸心理,且不能很好地控制飲食,導致血糖控制效果不佳。本研究顯示,在100例GDM孕婦中,血糖控制不良發生率為44.0%(44/100),與Tian等[9]報道的GDM血糖控制不良發生率41.5%接近,提示GDM孕婦具有較高的血糖控制不佳發生率。本研究顯示,GDM組的NHB、巨大兒、新生兒窘迫的并發癥發生率均明顯高于對照組,提示血糖控制水平與分娩結局密切相關,并再次證實以往研究結果[10-11]。因此,GDM患者在確診病情后,應重視對血糖水平的控制,以改善患者自身及子代預后。本研究顯示,GDM孕婦的血糖控制越好,NHB發生率越低;且通過GDM孕婦血糖控制情況可較好地預測其NHB的發生。一項基于對251例GDM孕婦單胎足月兒的研究顯示,GDM組孕婦經血糖控制治療后,NHB發生率為9.56%,非GDM組孕婦的NHB發生率為5.12%[12]。本研究顯示,GDM組孕婦分娩新生兒的NHB發生率達30.0%,其中空腹血糖控制有效的GDM孕婦分娩新生兒的NHB發生率為16.1%(9/56),空腹血糖控制不佳的GDM孕婦分娩新生兒的NHB發生率為47.7%(21/44)。其均高于文獻報道[12]的發生率。這說明有效控制GDM孕婦血糖可降低NHB發生風險。根據Pedersen假說,在孕婦高血糖時,母體血清中過量的葡萄糖可轉移至胎盤,刺激胎兒胰腺β細胞,使得胎兒血液中胰島素及葡萄糖含量較高,從而刺激有氧代謝,增加胎兒需氧量。然而GDM孕婦胎盤血流量減少,使得胎兒在子宮內慢性缺氧,刺激胎兒造血系統,增加紅細胞含量,當胎兒出生后,這些紅細胞被破壞,釋放出大量膽紅素,從而出現NHB[13]。作為下丘腦一部分的下丘腦正中核參與了多種生理和行為調節,而NHB會對新生兒下丘腦正中核的發育產生不良影響,加之胎兒在子宮內缺氧等,會對其中樞神經系統發育造成影響[14]。臨床上應給予針對性干預以降低NHB發生率,提高醫護人員對NHB的認識,制定有效防治措施。

3.2 GDM孕婦的新生兒發生NHB的獨立影響因素

Thevarajah等[15]研究發現,子癇前期、巨大兒及較低的胎齡均與NHB發生獨立相關。Basu等[16]研究發現,與健康孕婦相比,未經治療的GDM孕婦的新生兒發生NHB的風險增加2～4倍。本研究顯示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎兒窒息、新生兒感染、產前空腹血糖、新生兒Apgar 5min評分<7分、早產兒、首次胎便排出時間>24h、缺乏母乳、開奶時間>24h均是GDM孕婦的新生兒發生NHB的獨立影響因素。與以往研究[17]結果一致。胎膜早破會引起宮內感染,使新生兒免疫系統受到攻擊,特異性免疫建立不完全,病原體及其毒素直接破壞紅細胞,導致膽紅素增多[18]。胎兒窒息可造成內環境紊亂,使血腦屏障功能下降,低水平的非結核膽紅素進入腦組織,增大了膽紅素腦病的發病風險。也有學者認為,缺氧會引起紅細胞增多,使得膽紅素含量增加[19]。因此,加強產前教導,進行及時的新生兒復蘇對減少膽紅素腦病的發生有積極作用。有研究顯示,感染因素在NHB發病危險因素中居第二位,新生兒感染后紅細胞膜被破壞,導致溶血反應[20]。重癥感染可導致機體氧耗增加,造成代謝性酸中毒,組織缺氧,影響肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性,使得肝臟對膽紅素的結合能力減低,血液中未結合膽紅素水平增加,從而導致NHB發生。因此,臨床上應做好產房消毒隔離工作,對患兒積極進行抗感染治療,預防NHB的發生。有研究證實,孕婦產前空腹血糖水平與新生兒NHB的發生風險之間呈正相關[21]。本研究顯示,孕婦產前空腹血糖水平是新生兒發生NHB的獨立影響因素。這可能是由于GDM孕婦高血糖水平使新生兒體內胰島素分泌增加,進而導致新生兒代謝率增高,血液中紅細胞增多,膽紅素生成增加,最終增加了NHB的發生風險。因此,臨床上應加強對GDM孕婦血糖的控制和管理,以降低NHB的發生風險。同時,對于存在高血糖風險的孕婦,應及早進行干預和治療,以降低對新生兒的不良影響。Apgar評分是一種評估新生兒出生后身體狀況的工具,包括對心率、呼吸、肌張力、神經反射和皮膚顏色等方面的評估。在GDM孕婦的新生兒中,Apgar 5min評分<7分可能意味著胎兒在子宮內存在慢性缺氧或代謝異常,造成新生兒出生后出現神經發育不良或器官功能障礙等問題,進一步增加了NHB發生風險[22]。因此,臨床上應加強對GDM孕婦的胎兒進行監測,以及對新生兒的復蘇和護理,以降低NHB的發生風險。已有研究報道,胎齡較小新生兒的皮膚角質層分化不全,早產兒體內水分丟失多,血容量減少,紅細胞濃縮破裂極易引起NHB[23]。有學者認為,對于早產、低出生體重的患兒應保證足夠的奶量攝入,可減少NHB的發生[24]。已有學者發現,新生兒出生后首次胎便排出時間延遲與NHB的發生有關[25]。這與本研究結果相符。在正常情況下,新生兒在出生后數小時內就會排出胎便,如果胎便排出時間延遲,可能是由于胎兒在子宮內代謝異常,如缺氧或營養不足等原因所導致,在這種情況下,胎兒可能會出現紅細胞增多、血液中膽紅素水平升高等情況,從而增加了NHB的發生風險[26]。在喂養方式上,母乳中富含新生兒生長發育所需的營養物質,如母乳分泌量不足會影響新生兒的攝入量,進而阻礙胃腸蠕動,增加NHB發生風險[27]。開奶時間延遲會導致新生兒能量不足,消化道得不到充分刺激,造成膽紅素無法通過腸道排出體外,導致大量膽紅素通過腸肝循環進入血液中,使新生兒極易發生NHB。有研究指出,開奶時間的延遲,使新生兒胃腸道內無法建立正常菌群,導致胎便排出延遲[18]。通常新生兒出生后24h內開始排便,但由于開奶時間的延遲,新生兒代謝受阻,肝酶活性下降,造成膽紅素升高。

3.3 GDM孕婦的新生兒發生NHB影響因素的人工神經網絡模型分析

作為一種數字模型,人工神經網絡模型突出的優點是具有獨特的大規模非線性并行處理和強大的自適應性,對數據資料分布無限制,可充分利用資料信息,容錯性強。近年來在預測分析等領域得到了廣泛的應用。本研究基于GDM孕婦的新生兒發生NHB的獨立影響因素建立了人工神經網絡模型,對模型各輸入指標的神經傳遞特性進行研究顯示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎兒窒息、新生兒感染所占權重均較高。本研究進一步應用增益圖、索引圖及Risk值對該模型進行評估,結果顯示,該模型對NHB發生風險預測準確率為81.3%,錯分矩陣分類表的預測結果與風險表一致,為81.3%,擬合效果較好。ROC曲線分析結果顯示,AUC為0.869,臨界值為0.627時預測GDM孕婦分娩的新生兒發生NHB的靈敏度為89.5%、特異度為98.3%,提示該人工神經網絡模型對NHB發生風險的預測效果具有較高的可信度,為醫院風險管理提供了新方法和新思路,相關科室有必要借鑒本次研究成果,總結歸納、舉一反三,建立NHB預警機制,進一步降低GDM孕婦的新生兒發生NHB的風險。

綜上所述,GDM會增加NHB發生概率,GDM孕婦血糖控制越佳,NHB發生率越低。孕婦產前空腹血糖、新生兒Apgar 5min評分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、胎膜早破、胎兒窒息、新生兒感染、首次胎便排出時間>24h、早產兒、開奶時間>24h均是發生NHB的獨立影響因素。人工神經網絡模型對發生NHB具有較高的預測效果,可為臨床降低NHB發生風險提供依據。本研究也具有一定的局限性:一是樣本量偏少,研究結果可能存在一定的偏倚性;二是對于其他國家的人群,尚未進行本研究成果合理性和有效性的探討,未來還需要擴大樣本量,更全面地納入各種影響因素進行多中心研究,以確保研究的廣泛適用性和可靠性。此外,本研究缺少母兒血型相關數據的分析,若將此類資料作為模型的輸入數據之一,模型的效能將進一步得到提升,后續研究可繼續改進。