依達拉奉右莰醇與神經節苷脂改善急性腦梗死神經功能的間接比較Meta分析

周 夢,張衛芳,張 赟,吳方紅,祝田田

(1.新鄉醫學院藥學院,河南 新鄉 453003; 2.安陽市人民醫院藥學部,河南 安陽 455000; 3.南昌大學第二附屬醫院藥學部, 南昌 330006)

神經系統疾病是全世界致死、致殘的首要原因,其中腦卒中在全球神經系統疾病負擔中居第1位[1]。我國腦卒中現患病人數高居世界首位,腦卒中是我國成人致死、致殘的首要原因,具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔五大特點[2]。根據2019年全球疾病負擔研究數據,我國腦卒中患病率呈升高趨勢,隨著社會老齡化加速,腦卒中疾病負擔也日益增加[2]。急性腦梗死是最常見的腦卒中類型,最有效的治療方式為溶栓和血管內機械取栓,但都受到發病時間的限制。神經保護劑是改善患者預后最具有潛力的治療策略,動物研究也顯示陽性結果[3]。有研究比較了以往臨床常用的神經保護劑之間的療效,其中依達拉奉、神經節苷脂對于急性腦梗死的神經功能改善效果較好[4]。2項研究結果顯示,與依達拉奉比較,依達拉奉右莰醇能有效改善急性腦梗死患者的神經功能[5-6]。依達拉奉右莰醇上市時間短,與神經節苷脂沒有直接比較的研究,但均有與干預措施依達拉奉的比較研究。故本研究將依達拉奉作為公共比較組,借助間接比較的方法進行依達拉奉右崁醇與神經節苷脂用于急性腦梗死的療效對比。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入研究為隨機對照試驗(RCT),語言為中英文,不限制盲法使用。(2)研究對象符合我國急性腦梗死的疾病診斷標準[3,7-9],并經顱腦CT或磁共振成像檢查證實,不包括短暫性缺血性腦卒中。(3)干預措施:觀察組為基礎治療加依達拉奉右莰醇或神經節苷脂,對照組為基礎治療加依達拉奉。(4)主要結局指標為神經功能缺損評分,包括美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)、Barther指數(BI)評分;次要結局指標為嚴重不良事件。(5)排除標準:無明確的納入與排除標準;干預措施中除基礎治療外還聯合其他治療藥物或措施。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Embase和the Cochrane Library。中文檢索詞包括“神經節苷脂”“施捷因”“申捷”“GM1”“依達拉奉右莰醇”“依達拉奉”“腦卒中”“腦血管意外”“腦梗塞”“腦缺血”“缺血性腦卒中”“急性腦梗死”和“急性缺血性腦卒中”,英文檢索詞包括“Monosialoteterahexosyl ganglioside”“GM1”“Edaravone Dexborneol”“Edaravone”“3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one”“Phenylmethylpyrazolone”“Adaravone”“Radicut”和“MCI 186”。檢索時間為各數據庫建庫至2021年12月。

1.3 數據提取與文獻質量評價

由2名研究人員獨立篩選文獻,排除不符合的文獻,并記錄原因;有分歧時,通過討論或征求第3名研究人員的意見。使用Excel 2016軟件設計資料提取表格,提取符合標準的文獻中的相關信息。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的評價標準進行文獻質量評價,并使用RevMan 5.4軟件進行質量評估。

1.4 統計學方法

使用RevMan 5.4和R 4.1.2軟件調用GeMtc程序包進行數據分析,使用點估計與區間估計為效應量指標,二分類變量采用相對危險度(RR)及95%CI表示其效應量大小,連續變量采用均數差(MD)及95%CI表示其效應量大小。本研究擬采用一致性隨機效應模型對結果進行定量綜合;預迭代20 000次,迭代50 000或100 000次,步長為10;采用Gelman-Rubin-Brooks作圖法、軌跡圖法和密度圖法以及潛在尺度減少因子(PSRF)對模型收斂性進行評價,PSRF限定于1.00～1.05時達到滿意收斂;本研究中無間接與直接的數據合并,故不需要進行一致性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索數據庫獲得文獻558篇,去除重復文獻后剩余204篇,閱讀文獻標題、摘要以及全文,最終納入7篇文獻,見圖1。納入的7篇文獻[10-16],共涉及1 741例患者;其中,三臂研究2篇[15-16],僅納入研究需要數據,其余為兩臂研究;依達拉奉右莰醇與依達拉奉的直接比較研究2篇[10-11],依達拉奉與神經節苷脂的直接比較研究5篇[12-16]。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻檢索流程與結果

2.2 納入文獻的質量評價

納入的7項研究均采用隨機方法進行分組,且基線可比,其中2項研究[10-11]采用計算機系統隨機進行分組,其余研究未明確提及隨機方法;2項研究[10-11]采用計算機網絡系統進行分配,其余研究未提及分配方法;2項研究[10-11]采用雙盲,其余研究未提及盲法。文獻質量評價結果見圖2。

圖2 文獻質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 NIHSS評分較基線改善效果:結果顯示,與依達拉奉相比,依達拉奉右莰醇、神經節苷脂均顯著改善了治療14 d后的NIHSS評分,見表2。

表2 NIHSS評分直接比較結果

2.3.2 BI評分改善效果:結果顯示,治療14 d后,與依達拉奉組相比,依達拉奉右莰醇組BI評分≥95分的患者所占比例較大,但差異無統計學意義(RR=1.44,95%CI=0.70～3.00,P=0.32)。

2.3.3 BI評分較基線改善效果:結果顯示,治療14 d后,與依達拉奉組相比,神經節苷脂組患者BI評分較高,但差異無統計學意義(MD=3.73,95%CI=-3.80～11.27,P=0.33)。

2.4 間接比較結果

2.4.1 NIHSS評分改善效果:間接比較結果顯示,經過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結果可信。兩兩比較結果見圖3、表3。在改善NIHSS評分方面,神經節苷脂優于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優于依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05)。對于NIHSS評分改善效果的綜合排序為神經節苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05),見圖4。

表3 兩兩比較結果(NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

2.4.2 隨訪14 d NIHSS評分改善效果:間接比較結果顯示,經過100 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結果可信。兩兩比較結果見圖5、表4。在改善NIHSS評分方面,神經節苷脂優于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優于依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪14 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結果為神經節苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05),見圖6。

表4 兩兩比較結果(隨訪14 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

2.4.3 隨訪14～30 d內NIHSS評分改善效果:間接比較結果顯示,經過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結果可信。兩兩比較結果見圖7、表5。在改善NIHSS評分方面,神經節苷脂優于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優于依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪14～30 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結果可能為神經節苷脂>依達拉奉>依達拉奉右莰醇,但差異無統計學意義(P>0.05),見圖8。

表5 兩兩比較結果(隨訪14～30 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

2.4.4 隨訪90 d的NIHSS評分改善效果:間接比較結果顯示,經過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結果可信。兩兩比較結果見圖9、表6。在改善NIHSS評分方面,神經節苷脂優于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優于依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪90 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結果可能為神經節苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統計學意義(P>0.05),見圖10。

表6 兩兩比較結果(隨訪90 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經節苷脂;C.依達拉奉。

2.5 BI評分

在提取文獻數據過程中發現,納入的依達拉奉右莰醇對比依達拉奉、神經節苷脂對比依達拉奉的研究間采用的效應指標不同,因此不能合并進行間接比較Meta分析。

2.6 嚴重不良事件

涉及依達拉奉右莰醇的2項研究[10-11]均報告發生了嚴重不良事件,依達拉奉右莰醇與依達拉奉的嚴重不良事件發生率比較,差異無統計學意義(RR=1.48,95%CI=0.53～4.17,P=0.45)。涉及神經節苷脂的研究[12-16]均未提及嚴重不良反應。根據以上數據,初步推斷神經節苷脂的嚴重不良反應發生率較低,安全性可能優于依達拉奉右莰醇。

3 討論

依達拉奉右莰醇是一種新型多靶點神經保護劑,具有良好的腦保護作用和抑制炎癥因子、蛋白表達的作用,于2020年7月30日在我國獲得批準上市,是依達拉奉和右莰醇組成的復方制劑,是我國Ⅰ類創新藥;其結構是在依達拉奉基礎上增加了右莰醇結構,并以4∶1的最佳配比組成,相比單方依達拉奉,其具有一定的療效優勢[17]。王凱等[4]的研究結果顯示,在以往常用腦保護劑中,依達拉奉、神經節苷脂對于神經功能的改善效果較好,且優于基礎治療。目前,尚未有依達拉奉右莰醇與神經節苷脂的臨床療效直接比較,兩者療效對比也是臨床醫師關注的問題。

本研究先采用直接比較的方法,對比依達拉奉右莰醇與依達拉奉、神經節苷脂與依達拉奉;再利用間接比較的方法,以依達拉奉為共同干預措施,作為中間橋梁,得出依達拉奉右莰醇與神經節苷脂的比較結果。直接比較結果提示,在NIHSS評分較基線改變方面,依達拉奉右莰醇、神經節苷脂的療效均優于依達拉奉;在BI評分方面改善方面,依達拉奉右莰醇、神經節苷脂與依達拉奉的差異均無統計學意義(P>0.05);安全性分析結果提示,神經節苷脂的安全性可能優于依達拉奉右莰醇。間接比較結果提示,依達拉奉右莰醇與神經節苷脂在改善NIHSS評分方面效果相當;對隨訪14、90 d進行亞組分析,結果提示,NIHSS評分改善效果的綜合排序結果可能為神經節苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,差異無統計學意義(P>0.05);隨訪14～30 d的亞組分析結果提示,NIHSS評分改善效果的綜合排序結果可能為神經節苷脂>依達拉奉>達拉奉右莰醇,差異無統計學意義(P>0.05)。

本研究采用了一致性隨機效應模型,研究結果相對可靠;但同時存在一定局限性,如文獻數量較少、質量中等、樣本量小可能會對結果產生偏倚,以及納入研究中神經節苷脂的給藥劑量不同也可能會使結果產生偏倚。

綜合研究結果,總體認為在改善急性腦梗死患者的神經功能方面,神經節苷脂相比依達拉奉右莰醇可能效果更好,但二者差異不顯著,需要更多高質量、大樣本的RCT研究,為急性腦梗死神經功能改善的治療方案提供更多循證依據,改善患者預后。