注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術創面止血中的有效性及安全性的系統評價Δ

高 琰,王 品,黃 飛,張 冰

(1.北京醫院中醫科,國家老年醫學中心,中國醫學科學院老年醫學研究院,北京 100730; 2.杭州御壽中醫診所門診部,杭州 310000; 3.北京中醫藥大學中藥學院,北京 102488)

手術中和術后出血量的增加不僅會對手術操作產生不利影響,還可能使患者輸血的風險增加,甚至威脅患者生命安全,同時會加重患者的經濟負擔。在面對患者整體生理狀況因素引起的手術復雜性和手術創面出血的特殊性時,頻繁在手術過程中進行止血處理不僅會延長手術持續時間,而且一旦處理不當,可能會對患者的生命造成威脅[1]。1項回顧性研究對超過2萬例手術進行了調查,發現嚴重出血患者的總醫療費用明顯高于一般出血患者[2]。在手術過程中,處理出血的策略包括介入療法、直接施加壓力以及藥物止血,藥物止血作為常見的治療方法被廣泛采用。常見的止血藥物:針對血管和血管壁的藥物,如卡絡磺鈉、垂體后葉素等;針對血小板的藥物,如酚磺乙胺等;用于抑制纖維蛋白溶解的藥物,如氨基己酸、氨甲環酸等。蛇毒蛋白酶是從動物身上提取的一種止血藥物,目前臨床常用的有注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶以及注射用矛頭蝮蛇血凝酶。注射用尖吻蝮蛇血凝酶是從尖吻蝮蛇蛇毒中提取的一種血凝酶,是全球首個單組分蛇毒血凝酶,臨床研究結果顯示,其能縮短全血凝固時間,而且不會對血液中的凝血酶原和血小板數量產生影響。此外,其在正常的血管內使用時,并不會帶來血栓形成的風險[3]。迄今為止,已有大量隨機對照試驗(RCT)研究證明了注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術創面止血中的有效性及安全性,但多為單中心、小樣本量、單獨手術部位的研究,基于循證學的系統評價數量有限且年代較為久遠,在注射用尖吻蝮蛇血凝酶的安全性方面還存有一定爭議[4-5]。因此,本研究擬通過Meta分析的方法,對注射用尖吻蝮蛇血凝酶在手術創面止血中的有效性及安全性進行系統評價,以期為臨床實踐提供新的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入標準:①外科手術患者,嚴重程度及手術部位不限;②不限國籍、種族和性別;③研究組采用注射用尖吻蝮蛇血凝酶,對照組采用安慰劑或空白,用量不限;④結局指標包括術中出血量、止血時間、24 h后凝血酶原時間(PT)及24 h后纖維蛋白原(FIB)水平。(2)排除標準:①結局指標不符合;②無法提取有效數據的文獻;③重復文獻;④動物實驗;⑤非中英文文獻;⑥非注射使用; ⑦在中文數據庫中,非中國科技論文核心期刊。

1.2 檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM),收集從建庫至2023年3月發表的注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于手術創面止血的RCT。中文數據庫中,限定期刊為中國科技論文核心期刊;英文數據庫中,不進行期刊限制。對納入的文獻進行手工篩查。英文檢索詞為“Haemocoagulase Agkistrodon”“randomized controlled trial”和“RCT”。中文檢索詞為“尖吻蝮蛇血凝酶”“隨機對照”。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究者將獨立地執行資料篩選和提取,然后相互審核。如果存在不同的看法,與第3名研究者充分討論后一同處理。收集入選研究的基本信息、納入試驗的基線指標、具體治療措施、評價偏倚風險的因素、結局指標[6]。

1.4 文獻的質量評價

按照Cochrane Handbook的指南[6],2名研究者對納入評估的RCT進行風險評估,并相互核實。如果出現不同看法,與第3名研究者進行深入討論,以便在共同探討研究細節后做出決定。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.3軟件對數據進行分析。計數資料采用比值比(OR)作為效應指標,計量資料采用均數差(MD)作為效應指標,并為每個效應量提供95%CI和點估計值[6]。使用χ2及I2衡量異質性,如果計算得到的I2≤50%,且對應的P≥0.1,表明數據具有較好的同質性,適合采用固定效應模型進行Meta分析;如果計算得到的I2>50%,且對應的P<0.1,表明存在較顯著的異質性,應考慮采用隨機效應模型進行Meta分析[6]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索階段共獲得184篇文獻;經過去重、復篩等進一步篩選后,最終選擇19篇文獻作為研究對象,見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評估結果

最終選取19篇RCT文獻[7-25],包括1 384例患者,其中研究組716例,對照組668例。納入文獻的基本特征見表1。19篇RCT文獻均提及隨機分組,但是否有部分研究采用了分配隱藏和盲法的情況尚不明確。納入文獻的質量評價風險偏倚圖見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻的質量評價風險偏倚圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術中出血量:13項研究[7-15,17,20-21,23]報告了術中出血量,涉及828例患者,研究間總體呈現出一定的異質性(P<0.000 01,I2=97%),Meta分析采用隨機效應模型。按照不同手術部位進行亞組分析,結果顯示,研究組方案在降低甲狀腺手術(MD=-10.88,95%CI=-14.28～-7.48,P<0.000 01)、腹部手術(MD=-25.72,95%CI=-32.86～-18.58,P<0.000 01)、鼻咽部手術(MD=-75.22,95%CI=-112.46～-37.98,P<0.000 1)、四肢手術(MD=-167.49,95%CI=-277.59～-57.40,P=0.003)、心臟手術(MD=-240.00,95%CI=-357.60～-122.40,P<0.000 1)患者術中出血量方面優于對照組,上述差異均有統計學意義;總體而言,研究組方案在降低不同手術部位患者術中出血量方面均優于對照組,差異有統計學意義(MD=-65.71,95%CI=-81.99～-49.43,P<0.000 01),見圖3。

圖3 術中出血量比較的Meta分析森林圖

2.3.2 止血時間:7項研究[12,16,18-19,22,24-25]報告了止血時間,涉及626例患者,研究間總體呈現出一定的異質性(P=0.007,I2=66%),Meta分析采用隨機效應模型。按照不同手術部位進行亞組分析,結果顯示,研究組方案在縮短鼻咽部手術(MD=-20.00,95%CI=-28.28～-11.72,P<0.000 01)、腹部手術(MD=-31.38,95%CI=-44.18～-18.58,P<0.000 01)患者止血時間方面優于對照組,差異均有統計學意義;總體而言,研究組方案在縮短不同手術部位患者止血時間方面均優于對照組,差異有統計學意義(MD=-27.25,95%CI=-36.73～-17.77,P<0.000 01),見圖4。

圖4 止血時間比較的Meta分析森林圖

2.3.3 24 h后PT:11項研究[8-11,14-15,18-21,25]報告了24 h后PT,涉及695例患者,研究間呈現出一定的異質性(P=0.000 3,I2=70%),Meta分析采用隨機效應模型。結果顯示,與對照組比較,研究組患者24 h后PT雖略有縮短,但差異無統計學意義(MD=-0.12,95%CI=-0.45～0.22,P=0.49),見圖5。

圖5 24 h后PT比較的Meta分析森林圖

2.3.4 24 h后FIB水平:10項研究[8,10-11,14-15,18-21,25]報告了24 h后FIB水平,涉及635例患者,研究間呈現出一定的異質性(P=0.000 1,I2=73%),Meta分析采用隨機效應模型。結果顯示,與對照組比較,研究組患者24 h后FIB水平雖略有降低,但差異無統計學意義(MD=-0.13,95%CI=-0.39～0.13,P=0.32),見圖6。

圖6 24 h后FIB水平比較的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析

13項研究[7-15,17,20-21,23]報告了術中出血量,涉及828例患者,根據術中出血量亞組分析情況直觀判斷發表偏倚,存在一定的發表偏倚,見圖7。

圖7 針對術中出血量的發表偏倚分析

2.5 異質性及敏感性分析

本研究各結局指標呈現出一定的異質性(P<0.1,I2>50%),可能與個體差異及手術部位復雜程度有關。進行敏感性分析,更改合并模型或去除最高、最低權重的研究,結果均未見明顯變化,表示結果穩固,敏感性良好。

3 討論

注射用尖吻蝮蛇血凝酶作為高度純化的單一蛋白,其止血機制主要是作用于FIB,釋放纖維蛋白肽A,同時通過緩慢釋放纖維蛋白肽B來增強止血效果,不對凝血因子ⅩⅢ產生激活作用,此外,注射用尖吻蝮蛇血凝酶不含凝血因子Ⅹ和凝血酶原激活劑,并且對凝血功能指標沒有影響,從而消除了其在體內誘發彌散性血管內凝血的風險,而且不良反應輕,耐受性好,提高了用藥安全性[3]。然而,值得注意的是,注射用尖吻蝮蛇血凝酶作為一種動物蛋白質可能引發速發型過敏反應,這種反應通常在用藥后30 min內發生,會導致多個器官受損。上市后相關報道顯示,注射用尖吻蝮蛇血凝酶的藥品不良反應相比同類藥物發生比例較多,主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、血壓降低、抽搐、頭痛、頭暈、胸悶和高血壓,但未出現凝血功能指標的改變[26]。

本次Meta分析共納入19項RCT,包括1 384例患者(研究組716例,對照組668例)。Meta分析結果顯示,與安慰劑或空白對照比較,注射用尖吻蝮蛇血凝酶在降低手術患者術中出血量及縮短止血時間方面具有顯著優勢,在降低24 h后FIB水平、縮短24 h后PT方面均有一定的趨勢,雖未見有統計學意義的差異,但需要引起臨床的關注。國內研究結果顯示,在69例注射用蛇毒類血凝酶制劑的藥品不良反應報告中,10例為低纖維蛋白原血癥,1例為深靜脈血栓[27];白眉蛇毒血凝酶治療8～10 d,肝硬化門靜脈高壓癥合并上消化道出血患者的嚴重低纖維蛋白原血癥的發生率可達6.5%[28]。這與長時間使用蛇毒血凝酶類藥物持續消耗FIB,導致FIB水平降低有直接相關性?！堆冈诩毙猿鲅约膊≈袘玫膶＜夜沧R》[29]中指出,連續使用蛇毒血凝酶類藥物>5 d需監測FIB及PT,因此在手術中出現滲血、流血不止時,應謹慎、及時處理,不可盲目長時間大量使用蛇毒血凝酶類藥物,應做好應急預案,必要時開展相關風險信號主動監測,以避免嚴重的藥品不良反應發生。

本研究與以往發表的2項Meta分析[30-31]相比,在文獻納入方面,全部為中國科技論文核心期刊發表的注射用尖吻蝮蛇血凝酶用于手術創面止血的RCT,盡可能地保證文獻質量的可信度;納入研究的單位和用法與用量一致,以期進一步降低偏倚風險;增加了2015年以后的研究7篇;完善了凝血功能指標PT及FIB的研究。

綜上所述,注射用尖吻蝮蛇血凝酶能明顯降低手術患者術中出血量及縮短止血時間,在降低FIB水平及縮短PT方面未見明顯優勢。希望今后開展更多的多中心、大樣本量、隨機雙盲研究,以進一步證實上述結論,為臨床用藥提供指導依據。