LHCGR基因突變所致家族性男性限性性早熟家系分析暨文獻復習

王淑琴，薛穎，王培，姚紅，徐會會，高怡青

作者單位：徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院、徐州市兒童醫院內分泌遺傳代謝科，江蘇 徐州 221000

家族性男性限性性早熟（familial male-limited precocious puberty，FMPP）臨床罕見，又稱家族性高睪酮血癥，屬外周性性早熟罕見病因。由Schedewie等［1］于1981 年首次報道，屬性限制性遺傳病，男性發病，為常染色體控制的非促性腺激素依賴性性早熟。LHCGR 基因突變由1993年Shenker等［2］首次從8個家族的多例FMPP 病人中檢測到，由黃體生成素（LH）受體激活突變引起睪丸間質細胞持續合成和產生睪酮，導致男性外周性性早熟的發生。激活的LHCGR 基因突變并對女性的性發育和生育能力無明顯影響，但是研究表明該基因突變可能與女性多囊卵巢綜合征患病風險具有相關性［3］。目前關于FMPP 的病例報告較少，徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院內分泌遺傳代謝科于2022 年4 月收治1 例FMPP 病人。匯報該病兒的臨床特點、家族特點及相關診斷結果，為臨床診治提供一定參考依據，具體信息如下。病兒監護人或其近親屬對病兒所受治療知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 資料與方法

1.1 一般資料病兒，男，3 歲2 個月，發現陰莖較同齡兒增大3 年就診。病兒自3 年前發現陰莖較同齡兒大，逐漸增大。近期發現陰毛發育，未發現異常陰莖勃起，3 年身高增長60 cm，近1 年身高增長15 cm。既往1年前行“睪丸鞘膜積液手術”。第1胎第1 產，足月順產，出生體質量2.7 kg，出生身長49 cm。父親身高181 cm，體健，母親身高170 cm，有多囊卵巢病史。父母非近親婚配。病兒有一妹妹，體健，父親及其家族成員無類似病史，外祖父自小身高較同齡兒偏高，后期身高增長有限，最終身高160 cm。體檢：血壓107/53 mmHg，身高110.5 cm（3SD），體質量19 kg，身材勻稱，口周可見毳毛分布，心肺體征陰性，雙側睪丸容積4 mL，右側陰囊可及一直徑5 cm 包塊，透光試驗陽性，不可回納入腹腔，質軟，陰莖長6.3 cm，直徑3.5 cm，陰莖及睪丸色素沉著，陰毛2 期，分布于陰莖根部。輔助檢查：血尿常規、生化、甲狀腺功能無異常，甲胎蛋白、癌胚抗原、人絨毛促性腺激素陰性，余激素水平見表1；左手腕骨齡片示骨齡7 歲；B 超左側睪丸大小22 mm×11 mm，右側睪丸大小19 mm×9 mm。

表1 家族性男性限性性早熟（FMPP）病兒1例內分泌激素水平

1.2 基因檢測征得父母知情同意，采集病兒及父母清晨空腹各3 mL 外周靜脈血于乙二胺四乙酸抗凝管中。采用DNA 提取試劑盒（武漢康圣達醫學檢驗所）行基因全外顯子檢測。

2 結果

2.1 臨床分析結果病兒自生后2 個月起發現陰莖較同齡兒偏大，查體性腺發育超前，血清睪酮升高，促LH 和促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）水平均低，戈那瑞林激發試驗提示LH峰值出現在30 min，0.98 U/L，FSH 峰值出現在30 min，3.04 U/L，LH 峰值/FSH 峰值比為0.26，促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發試驗呈青春期前低水平（見表1），符合外周性性早熟的診斷。

2.2 遺傳學分析結果通過對病兒外周血 DNA 全外顯子基因測序，發現病兒LHCGR 基因的11 號c.1118C＞T，導致373 位丙氨酸變為纈氨酸，引起編碼產物結構改變。

檢索人類基因突變數據庫“The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff”（http：//www.hgmd.cf.ac.uk）以及PubMed（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/），證實該突變導致LH/CG 受體的持續激活，關聯疾病為家族男性限性性早熟?；蛲蛔儊碓从谀赣H，父親為野生型。

Clinvar 數據庫中顯示該位點對應的疾病和致病評級為：gonadotropin-independent familial sexual precocity（pathogenic）。該位點人群頻率無收錄。gnomAD 數據庫的東亞人群中無收錄。SIFT 預測為D（評分：0.001），Polyphen2 預測為D（評分：0.999），Mutation Taster預測為A（評分：1.000）。臨床表型高度相符。參考ACMG 基因突變解讀指南，該位點符合5條證據（PS4+PM1+PM2+PP3+PP4），分級評定為疑似致病突變。

3 討論

病人自2 個月大起出現陰莖增大，伴身高增長加快；左右睪丸容積4 mL；血睪酮水平升高，LH 水平低且GnRH 激發后仍為陰性，提示該病兒為外周性性早熟。外周性性早熟病因包括性腺和腎上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質增生癥、分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性激素的使用等。病兒血HCG 水平正常，影像學檢測未發現垂體、腎上腺、睪丸有占位性病變，不支持性腺和腎上腺腫瘤；該病兒皮膚無色素沉著，血17-羥孕酮、促腎上腺皮質激素（ACTH）水平正常，排除先天性腎上腺皮質增生癥；無外源性雄激素接觸及攝入史，排除外源性激素導致。結合該病兒基因檢測結果，明確診斷為男性家族性限性性早熟。

FMPP 是臨床罕見疾病，一般發病年齡為2 歲，而本例于出生后2個月即出現陰莖增粗，較為少見，但本例臨床表現典型。目前國內報告兒童病例共8例，病例特點見表2。

表2 國內8例兒童家族性男性限性性早熟（FMPP）臨床資料特點

LHCGR 基因位于2p21，全長80 kb，包括11 個外顯子和10 個內含子［11］，LH 受體蛋白屬于G 蛋白偶聯受體家族成員，LH 受體可同時與LH、HCG 結合，因此也被稱為LH/CG受體，編碼基因為LHCGR。LHCGR 基因的激活性突變可致男性FMPP［12］，失活性突變可致男性性分化障礙或女性無排卵［13］。

已報道的LHCGR 基因的激活性突變都是由單個堿基替換造成的錯義突變，均位于11 外顯子［14］。國內已報告兒童病人LHCGR 基因突變有4 例M398T， A373V、A568V、D578G、I575L 各1 例［4-10］。病例2 父親與病兒攜帶相同基因突變，但無性早熟表現，考慮存在遺傳異質性，提示性早熟癥狀出現的時間、程度以及最終成人身高存在一定的差異性，原因不明，可能與修飾基因沉默LHCGR 激活效應有關［5］。病例6 為M398T 基因突變家系中，父親、祖父、曾祖父、曾祖父之胞弟和堂弟、病兒的表哥（姑媽的兒子），均于小學前明顯高于同齡人，外生殖器大于同齡兒，10～12 歲身高無增長，6 人成年身高155.0～164.5 cm，父系女性均無性早熟表現，成年身高均正常，提示中國人群FMPP 常見突變為M398T 基因［9］，而美國FMPP 90%病例報告為D578G，提示此病有種族差異性，且呈限性遺傳方式。

激活的LHCGR 基因突變并對女性青春期前性發育和生育能力無明顯影響，但是研究表明該基因突變與女性多囊卵巢綜合征患病風險具有相關性［15］，本例病兒母親為多囊卵巢病人，已生育一子一女，不影響生育，考慮此基因位點突變可導致男性限性性早熟，女性多囊卵巢發生。

FMPP 主要治療目的為降低睪酮水平，延緩性早熟，改善高睪酮血癥伴發社會攻擊行為及成年終身高，需關注高睪酮血癥可能帶來遠期并發癥的問題［16］。FMPP 病兒的睪酮是不依賴GnRH 而自主分泌，因此在未繼發中樞性性早熟情況下GnRH 類似物治療無效。如果不及時治療，由于高睪酮的作用導致骨骺早期閉合，會導致成年身高矮?。?7］。鑒于FMPP的罕見性，缺乏這種疾病的廣泛治療數據。

目前針對FMPP 可選擇藥物靶點為減少睪酮生成或向雌激素轉化，受體水平阻斷睪酮或雌激素發揮作用［18］。其中抗雄激素藥物包括：螺內酯（弱）、環丙孕酮、氟他胺、比卡魯胺（強效）；抗雌激素或雌激素受體阻斷劑包括：甲羥孕酮、他莫昔芬；P450 酶抑制劑：酮康唑；芳香化酶抑制劑：睪內酯（一代）、阿那曲唑和來曲唑（三代）。

環丙孕酮在受體水平上拮抗雄激素作用，也可誘導抑制促性腺激素依賴性性早熟病人的垂體促性腺激素分泌［19］。酮康唑是一種P450 細胞色素抑制劑，可抑制腎上腺和睪丸雄激素的生物合成［20］。巴西一項使用環丙孕酮和酮康唑治療FMPP 各5 例病兒持續5～8 年的臨床研究，表明環丙孕酮無明顯副作用，可改善高睪酮血癥臨床癥狀，但對終身高改善作用有限。酮康唑主要副作用為肝毒性，此5例病兒無明顯肝臟毒性［21］，但有研究顯示酮康唑在使用過程中導致肝臟毒性發生，可在停藥后逆轉［22］。

芳香化酶抑制劑已被用于治療兩性促性腺激素非依賴性性早熟?；加蠪MPP 的28 例男孩，長期使用抗雄激素、芳香酶抑制劑和GnRH 類似物治療，隨訪至終身高（adult height，AH），AH 略低于性別調整后的父母身高，處于一般人群中成年男性的范圍內，在研究后期，睪內酯改為阿那曲唑，對生長速率、骨成熟、血清睪酮水平沒有影響［23］。

第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑與僅具有拮抗作用的非甾體抗雄激素比卡魯胺的聯合治療可有效減緩骨齡進展，并防止男性化進展。一項納入14 例FMPP 使用此方案治療方案病兒持續1 年臨床觀察可有效延緩骨齡進展，改善預測終身高，長期研究亦證明有良好的耐受性［24］。

FMPP 病兒不同基因型有不同外顯率，亦有文獻報道基于病人對高睪酮血癥導致的矮身材和青春期提前發育有合理的認知，無社會心理成長等問題，并考慮藥物可能的副作用，如芳香化酶抑制劑本身使用對遠期生育力的影響等，選擇不治療方案［16］。本例病兒家長考慮病兒外祖父除終身高矮小外，生活并無其他不良影響，選擇不治療。

目前國內報告病例多選擇螺內酯和來曲唑聯合治療方案，可能由于如強效抗雄激素比卡魯胺購買困難等原因，對FMPP 的治療及遠期預后仍需長期隨訪。

綜上所述，本文報告1 例通過基因檢測發現FMPP 患LHCGR 基因c.1118C＞T（Ala373Val）突變，該突變導致病兒生后2 個月發病，起病早，進展快。病人母親攜帶相同雜合突變，為多囊卵巢病人，提示此突變可導致男性FMPP，女性多囊卵巢發生。不同基因型可能具有不同外顯率，LHCGR 基因突變分析可為病人分子診斷、家系遺傳咨詢及產前診斷提供實驗依據。