兒童耐多藥結核病發生的相關影響因素及其預測模型的建立

羅季，陳永剛，馬雅妮，李娜，喻明麗，陳潔，彭江麗，劉夢醒

作者單位：1昆明市第三人民醫院藥學部，云南 昆明 650000；2昆明醫科大學第一附屬醫院藥劑科，云南 昆明 650000

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，世界衛生組織發布的《2020 年全球結核病報告》顯示，2019 年有1 000 萬人患結核病，其中兒童占12%，中國結核病患病人數占全球總結核病病人的8.4%，位居全球第三，防治形式非常嚴峻［1］。兒童死于結核病是發展中國家兒童死亡的主要原因之一，特別是未治療的耐多藥結核?。∕DR-TB）占兒童死亡原因的22%［2］。MDR-TB 是結核病治療中的重大障礙，我國MDR-TB 病人占全部結核病的10.7%，其中兒童MDR-TB的抗結核治療仍缺乏有效藥物和治療指南［3］。且目前國內關于兒童MDR-TB影響因素的研究較少，因此，加強兒童MDR-TB的防控具有重要臨床意義。本研究重點探究兒童MDR-TB發生的相關影響因素，并構建兒童MDR-TB 預測模型，旨在為臨床防治兒童MDR-TB提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源通過電子病歷系統，回顧性選取2010年3月1日至2022年2月28日昆明市第三人民醫院結核病病兒2 358 例，根據納入、排除標準，排除了1 508例病兒，本研究最終納入850例結核病病兒，其中男476 例，女374 例；年齡（12.00±2.48）歲，范圍為1～17 歲；初治MDR-TB 病兒36 例，發生率為5.65%（36/637），復治MDR-TB 病兒53 例，發生率為24.88%（53/213），總MDR-TB 病兒89 例，發生率為10.47%（89/850）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.1.2 納入標準①參照國內相關標準［4］診斷為結核??；②年齡＜14 歲；③病兒近親屬已簽署抗結核治療同意書。

1.1.3 排除標準①臨床資料不完整者；②神經系統疾病病兒。

1.2 方法

1.2.1 相關定義（1）初治：指未進行過抗結核治療者，或正在進行標準化抗結核治療而未滿療程者，或不規則化療時間不足1個月者。（2）復治：初治失敗或復發需要再次治療者，或因用藥不合理或不規律導致抗結核治療時間＞1 個月者。（3）MDR-TB：病人結核分枝桿菌（MTB）體外藥敏試驗結果顯示，至少同時對利福平、異煙肼耐藥［5］。

1.2.2 調查方法采用我院自制的“結核病病兒調查問卷”開展調查，由病兒父母填寫并回收問卷。調查的內容包括性別、年齡、獨生子女、發育遲緩、營養不良、吸煙史、父母受教育程度、家庭收入、居住地、卡介苗接種、治療情況、感染播散性、結核感染部位、與結核病病人接觸、規范用藥、合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］、合并乙型肝炎病毒（HBV）感染［7］、合并哮喘［8］。發育遲緩指兒童在生長發育過程中出現速度放慢等異?，F象，包括身材矮小、生長速度緩慢、身體發育不均衡、智力發育落后等。營養不良根據世界衛生組織推薦的Z評分法評估，Z評分＜-2 分判定為營養不良［9］。吸煙史指每天抽煙≥1 支，且連續吸煙6 月以上。感染播散性，存在≥2 個不連續部位的感染，即可判定為有感染播散性［10］。

1.2.3 觀察指標（1）統計MDR-TB 發生情況。（2）MDR-TB病兒與非MDR-TB病兒的臨床資料。

1.3 統計學方法數據處理采用SPSS 22.0 軟件。計數資料以例數描述，采用χ2檢驗，等級資料統計值以U表示，采用Ridit 檢驗。計量資料以描述，采用t檢驗。通過logistic 多因素回歸模型分析兒童MDR-TB 發生的相關影響因素。采用rms 程序包構建MDR-TB 發生的列線圖預測模型，采用caret程序包進行Bootstrap 法內部驗證，采用rms 程序包計算一致性指數（C-index），C-index≥0.7 的模型即具有較好的預測區分度，采用ROCR 及rms 程序包作受試者操作特征曲線（ROC 曲線），驗證模型的區分度，繪制校準曲線驗證模型的校準度，以及繪制臨床決策曲線（DCA）評價模型的臨床效用。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MDR-TB 病兒與非MDR-TB 病兒的臨床資料比較MDR-TB 病兒年齡、營養不良、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結核病病人接觸、規范用藥、合并HIV感染、合并HBV感染、合并哮喘與非MDR-TB病兒比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 非MDR-TB病兒與MDR-TB病兒的臨床資料比較

2.2 兒童MDR-TB 發生的相關影響因素分析以兒童MDR-TB 為因變量，表1 中P＜0.05 指標為自變量，包括年齡、營養不良、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結核病病人接觸、規范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染、合并哮喘（賦值情況見表2），納入logistic 多因素回歸模型分析，結果顯示，年齡、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結核病病人接觸、規范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染均為兒童MDR-TB發生的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 結核病病兒850例MDR-TB發生的相關影響因素分析自變量賦值

表3 結核病病兒850例MDR-TB發生的相關影響因素分析

2.3 兒童MDR-TB 列線圖預測模型構建基于logistic分析獲取的相關因素構建兒童MDR-TB列線圖預測模型，見圖1，列線圖預測模型解讀：隨機選取1 例病兒，年齡10 對應評分54 分，有吸煙史對應評分57分，依次描記治療情況、感染播散性、與結核病病人接觸、規范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染情況對應的分值，計算各項分值的總分值，描記出最終總分值與Risk 對應的百分比，即為此病兒發生MDR-TB的概率。

圖1 結核病病兒850例耐多藥結核?。∕DR-TB）發生的列線圖預測模型

2.4 兒童MDR-TB 列線圖預測模型檢驗模型驗證：（1）區分度：首先通過計算C-index 及ROC 的曲線下面積（AUC）驗證模型的區分度，結果顯示，該模型的該預測模型C-index 為0.960，具有良好的區分度；采用ROC 分析發現，所構建的列線圖預測模型ROC曲線的AUC為0.96［95%CI：（0.94，0.98）］，校準曲線與理想曲線擬合良好。（2）校準度：列線圖模型預測MDR-TB 的校準度良好，模型與實際觀測結果有較好的一致性，見圖2。（3）臨床應用：繪制DCA 決策曲線評價模型的臨床效用，結果顯示，列線圖模型具有明顯的正向凈收益，該模型在預測MDR-TB方面擁有良好的臨床效用，見圖3。

圖2 結核病病兒850例耐多藥結核?。∕DR-TB）發生的列線圖預測模型檢驗

圖3 結核病病兒850例耐多藥結核?。∕DR-TB）發生的列線圖預測模型臨床決策曲線（DCA）

3 討論

結核病是單一傳染性病原體導致死亡的最常見原因，規范有效的抗結核治療對控制病情進展、改善病人生存質量至關重要［11］。但抗結核藥物的廣泛濫用導致結核分枝桿菌出現耐藥性，特別是MDR-TB 出現明顯增加了抗結核治療難度，給結核病的徹底治愈帶來了極大困難［12］。研究顯示，我國兒童結核病耐藥現狀嚴峻，單耐藥結核病和MDR-TB發生率分別為27.1%、10.8%［13］。本研究調查結果顯示，結核病病兒中MDR-TB 病兒占10.47%，與上述報道結果基本一致，進一步說明兒童MDR-TB 發生率較高，應給予足夠重視。

本研究重點通過logistic 多因素回歸模型分析了兒童MDR-TB發生的影響因素，結果顯示，年齡是結核病病兒發生MDR-TB的獨立危險因素。年齡較大病兒的學習壓力相對較大，體育鍛煉時間減少，且多為住校生，在缺少家長監督的情況下常出現不規范用藥，導致抗結核治療療效減弱，更易發生耐藥情況，從而增加兒童MDR-TB 發生風險。但也有報道指出年齡并不是結核病病人耐藥的影響因素［14］。本研究結果與其存在一定差異，這可能與研究對象的不同有關，其研究對象為成年結核病病人，而本研究目標群體是兒童結核病病人。樊麗超等［13］研究也指出年齡較大的結核病病兒發生MDR-TB的風險更高。本研究支持其結果。本研究結果顯示，有吸煙史可將兒童MDR-TB 發生風險提高2.565倍。國內張小洋等［15］研究指出，香煙煙霧中存在尼古丁等有害成分，可對肺泡巨噬細胞造成損害，而肺泡巨噬細胞是結核分枝桿菌感染早期最重要的防御細胞，吸煙導致機體對結核分枝桿菌感染的防御能力減弱，不利于疾病的控制，從而增加耐藥風險。國外Ali MH 等［16］研究也指出吸煙是MDR-TB發生的預測因素，本研究支持其結果。此外，學生吸煙多為聚集性行為，可增加結核病傳播風險。因此應加強結核病病兒健康教育，積極說明吸煙的危害性，應禁止吸煙并盡量避免接觸二手煙。本研究結果中，復治結核病病兒發生MDR-TB 的風險是初治病兒的8.046 倍。原因考慮為復治病人存在用藥不規律、治療不徹底或藥品質量差等不良因素，導致結核分枝桿菌耐藥性發生變化。王云霞等［17］、Wang P 等［18］開展的成人結核病研究中，均指出復治是MDR-TB的獨立危險因素。與結核病病人接觸也會增加兒童MDR-TB 發生風險，這是因為結核病病兒免疫系統發育尚未成熟，易成為MDR-TB易感者，接觸結核病病人中可能存在MDR-TB，從而增加MDR-TB 發生風險。本研究發現，規范用藥是獨立保護因素，這是因為規范用藥是保證抗結核治療的關鍵，病人擅自停藥或不規律用藥增加結核分枝桿菌耐藥性，從而增加治療難度。國外As'hab PP等［19］報道顯示，治療依從性是保證抗結核療效的關鍵因素，依從性差可導致MDR-TB 發生。本研究支持其結論。本研究還發現，存在感染播散性也會增加兒童MDR-TB 發生風險，其原因在于播散性結核已在感染部位大量增殖，導致多個部位感染，其病情較嚴重，治療難度高，導致治療周期延長，從而增加MDR-TB發生風險。此外，合并HIV 感染、合并HBV感染均是兒童MDR-TB 發生的獨立危險因素，其中HIV 感染對MDR-TB 的影響已有大量研究報道，如Francisco C 等［20］、Mukonzo J 等［21］研究顯示，HIV 感染可導致機體免疫功能降低從而增加MDR-TB。HBV 感染對MDR-TB 的影響研究較少，其原因可能在于HBV 感染可導致肝功能損害，同時會導致自然殺傷細胞活性降低，CD3+、CD4+/CD8+等免疫功能指標水平下降，致使結核病灶吸收率和痰菌轉陰率降低［22］。因此合并HBV 感染最終會延長抗結核治療周期，增加MDR-TB發生風險。

本研究進一步根據上述影響因素構建了兒童MDR-TB 發生的列線圖預測模型，通過驗證顯示該模型的預測值與實際觀測值基本一致，具有良好的區分度，其預測的AUC 為0.96，提示模型整體預測效能較高，可為臨床預測兒童MDR-TB 發生提供可靠依據，從而指導相關防控措施的制定和實施。

綜上可知，兒童MDR-TB的防控形勢嚴峻，病兒年齡、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結核病病人接觸、合并HIV 感染、合并HBV 感染等均為MDRTB發生的影響因素，根據其構建的列線圖預測模型能較好預測結核病病兒發生MDR-TB的風險。