單核細胞計數與高密度脂蛋白比值聯合單核細胞/大血小板比率檢測對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞危險分層診斷效能

高棟材，楊慧俐，郎偉宇，劉亮

作者單位：長治市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，山西 長治 046000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見病和多發病，已成為世界范圍內死亡病因的第四位［1］。我國流行病調查顯示，COPD 在40 歲以上人群中發病率達到8%以上，且隨著年齡增加發病率更高，成為我國沉重的疾病負擔之一。COPD 病程長且病情呈進行性發展，多數病人在COPD 急性加重期（AECOPD）死亡［2］。臨床對于急性加重的病因研究發現，50%以上與感染及環境有關，約30%原因不明，分析發現可能與并發肺栓塞有關［3］。有研究顯示，AECOPD 并發血栓栓塞的風險是非COPD 的2 倍，其原因可能為病人長期血供不足，靜脈內皮受損、血液高凝，血栓栓塞風險大大增加［4］。肺栓塞臨床表現不典型，且合并AECOPD 使病情更加復雜和危急，一旦明確診斷則需要根據病情程度進行針對性治療，因此，迅速且準確地進行危險分層是改善預后的關鍵。

研究證實，炎癥級聯反應是導致肺栓塞病情加重的重要機制，單核細胞、血小板均與炎癥反應有關，大血小板由于其形態不同具有更強的活性，分析單核細胞/大血小板比率（MLPR）對評估血小板反應有重要意義［5-6］。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有抗炎、調脂等功能，單核細胞計數與高密度脂蛋白比值（MHR）作為新型的炎癥標志物已被用于多種疾病病情的評估［7-8］。由此可以推測，MLPR、MHR 可能作為判斷AECOPD 肺栓塞病人危險分層的潛在標志物，因此本研究旨在探討二者在該類病人危險分層中的應用價值，為臨床提供更多可選擇的危險分層工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧2018 年5 月至2022 年5 月長治市人民醫院收治的233例老年AECOPD 并發肺栓塞病人的臨床資料。診斷標準：①符合AECOPD 診斷標準［9］：COPD病人呼吸系統病癥加重導致不得不變更治療方案；②肺栓塞符合《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》［10］中的診斷標準，且經CT 影像學檢查確診。納入標準：①符合上述診斷標準；②肺栓塞病程＜2 d；③年齡＞60 歲；④采集血樣前未接受溶栓治療；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并肺部其他疾病，如哮喘、間質性肺疾病、胸部外傷史等；②合并血液系統疾病，如彌散性血管內凝血、血小板相關疾病、重度貧血等；③肺栓塞病史、3 個月內輸血史；④合并其他系統嚴重功能障礙；⑤急性腦卒中、急性心肌梗死者。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 危險分層判斷［10］出現休克或持續性低血壓（收縮壓低于90 mmHg 或短時間內下降幅度＞40 mmHg）則判斷為高危；對于非高危病人，根據簡化肺栓塞嚴重指數（sPESI）區分中危（≥1 分）與低危（0分）病人，本研究納入的老年AECOPD 病人均為sPESI≥1 分的中危病人；對于中危病人，超聲心動圖或CT 造影提示右室功能障礙且伴肌鈣蛋白I（cTnI）升高則判斷為中高危，否則判斷為中低危。

1.3 資料收集回顧所有病人入院首診資料，包括性別、年齡、身體質量指數、COPD 急性發作頻率、COPD 病程、吸煙指數、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿?。?，用藥情況：激素藥物、他汀類藥物，記錄入院后治療前的血氣分析指標：動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、白細胞計數（4～10×109/L）、白蛋白（35～51 g/L）、cTnI（＜0.04 μg/L）、N 末端腦鈉肽原（NT-proBNP，＜125 ng/L）、血肌酐（男：57～111 μmol/L，女：41～87 μmol/L）、D 二聚體（＜0.256 mg/L）、單核細胞計數（0.1～0.8×109/L）、HDL-C（0.9～1.8 mmol/L）、血小板計數（100～280×109/L）、平均血小板體積（7～11 fL）、大血小板計數。采用血液分析儀（日本SYSMEX，型號XS-500i）及配套試劑進行血細胞分析，計算MHR=單核細胞計數/高密度脂蛋白；MLPR（%）=單核細胞計數/大血小板計數×100%。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 處理數據，計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布則用表示，多組間正態分布資料比較采用單因素方差分析，差異有統計學意義則進行兩兩比較，并采用SNK-q檢驗；偏態分布則用中位數（第25、75 百分位數）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩樣本比較采用Bonferroni 校正法檢驗，計數資料用例（%）表示，多組間計數資料采用整體χ2檢驗，兩兩比較進行Bonferroni 校正法檢驗；采用Spearman 法進行相關性分析，受試者操作特征曲線（ROC 曲線）進行診斷效能分析，多元有序logistic回歸分析法進行不同危險分層的危險因素分析。校驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 不同危險分層病人MHR、MLPR 水平比較根據是否高危分組，高危組病人MHR、MLPR 高于非高危組（P＜0.05）；進一步比較不同危險分層病人MHR、MLPR 水平，均差異有統計學意義，其中高危組MHR、MLPR 高于中高危組，中高危組高于中低危組（P＜0.05）。見表1，2。

表1 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞高危組與非高危組病人MHR、MLPR水平比較/M（P25，P75）

表2 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞不同危險分層病人MHR、MLPR水平比較/M（P25，P75）

2.2 MHR、MLPR 與AECOPD 肺栓塞危險分層的相關性分析經Spearman相關性分析，MHR、MLPR水平與AECOPD 肺栓塞危險分層均呈正相關（r=0.76、0.70，P＜0.001）。

2.3 不同危險分層病人一般情況比較三組在年齡、合并冠心病、糖尿病、PaO2、PaCO2、白細胞計數、白蛋白、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細胞計數、HDL-C、大血小板計數、MHR、HLPR 方面組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。高危組病人年齡、PaCO2、合并冠心病、糖尿病占比高于中低危組（P＜0.05）；與中低危組和中高危組比較，高危組病人PaO2、白蛋白、HDL-C、大血小板計數降低，白細胞計數、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細胞計數升高（P＜0.05）；與中低危組比較，中高危組病人白蛋白水平降低，血肌酐、D 二聚體升高（P＜0.05）。見表3。

2.4 老年AECOPD 伴肺栓塞病人危險分層的多元有序logistic 分析以老年AECOPD 伴肺栓塞病人不同危險分層（中低危組=0、中高危組=1、高危組=2）為反應變量，單因素差異有統計學意義的因素：年齡、PaO2、PaCO2、白細胞計數、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚體、單核細胞計數、MHR、HLPR、白蛋白、HDL-C、大血小板計數（以上均賦值為實際測量值），合并冠心?。ㄙx值：有=1，無=0）、合并糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）為解釋變量，納入多因素回歸分析模型，變量平行線檢驗（χ2=11.65，P=0.62）滿足多元有序回歸分析假設條件。多元有序logistic 結果顯示，年齡＞80 歲、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR升高、MLPR 升高均是老年AECOPD 伴肺栓塞中高危和高危分層的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 老年AECOPD伴肺栓塞233例中高危和高危分層多元有序logistic分析結果

2.5 MHR、MLPR 對老年AECOPD 病人肺栓塞危險分層的早期診斷價值以高危病人（n=35）為陽性，非高危病人（n=198）為陰性，建立ROC 診斷模型1，ROC分析顯示，MHR、MLPR對肺栓塞高危與非高危分層診斷AUC 95%CI為0.92（0.88，0.95）、0.93（0.89，0.96），低于二者聯合診斷效能0.97（0.94，0.99）（Z=2.82，P=0.005；Z=2.50，P=0.013）。以中高危病人（n=86）為陽性，中低危病人（n=112）為陰性，建立ROC 診斷模型2，ROC 分析顯示，MHR、MLPR單獨對肺栓塞中危病人分層診斷AUC 95%CI為0.89（0.83，0.93）、0.84（0.78，0.89），低于二者聯合診斷效能0.95（0.91，0.98）（Z=3.64、4.33，均P＜0.001）。見表5。

表5 MHR、MLPR對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞233例危險分層的早期診斷價值

3 討論

目前，臨床尚缺乏與AECOPD 并發肺栓塞相關的流行病學資料，近年來隨著肺栓塞防控意識的提高及診斷技術的發展，老年COPD 病人中檢出肺栓塞病例增多［11］。確診后及早進行病情程度評估對制定合適治療策略、改善臨床預后至關重要。關于AECOPD 肺栓塞病人的危險分層多根據心血管造影、心肌損傷標志物進行明確，但鑒于心血管造影在病人自身條件、價格等方面的限制，仍需要尋找更為快捷、可靠的血清標志物輔助臨床及早診斷［12］。

炎癥反應與肺栓塞病情密切相關，將單核細胞促炎與HDL-C抗炎信息進行整合獲得MHR，能夠更為敏感的反映機體炎癥情況［13］。李惠萍等［14］急性肺栓塞病人中發現，MHR 與PESI 評分及預后有關，提示MHR 可作為評估炎癥程度的潛在標志物。當肺栓塞病人合并AECOPD 時，肺內毛細血管重塑更易導致原位血栓形成，且肺血管壁浸潤大量炎癥細胞，加重炎癥程度［15］。研究發現，大血小板較正常體積血小板具有更強的促凝、血管活性及黏附作用，因此大血小板在判斷血栓形成時可能更為敏感［16-17］。楊軍等［18］在AECOPD 研究中提示MLPR 對肺栓塞具有較高的診斷價值。本研究發現，高危組病人MHR、MLPR 高于非高危組，不同危險分層病人MHR、MLPR 比較均差異有統計學意義，且危險度越高其水平越高，提示老年AECOPD 肺栓塞病人病情程度與MHR、MLPR 有關；本研究經相關性分析也證實了MHR、MLPR 水平與肺栓塞危險分層均呈正相關的結果。

本研究進行多元有序logistic 結果顯示年齡＞80歲、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR 升高、MLPR 升高均是老年AECOPD伴肺栓塞中高危和高危分層的獨立危險因素，提示MHR 及MLPR 與老年AECOPD肺栓塞危險分層密切相關。Duman 等［19］報道指出，血小板/平均血小板體積可作為炎癥因子預測非大面積栓塞住院病人短期預后的標志物，說明血小板體積與炎癥反應程度有關。另有報道發現［20］，重癥肺炎病人血小板活化及血小板單核細胞聚集體形成增多，重癥病人血小板-單核細胞之間的相互作用與單核細胞組織因子表達密切相關，其研究初步揭示了血小板活化與單核細胞之間作用的病理機制。大血小板具有更強的活化功能，MLPR 參與血栓形成的機制仍需要進一步探討。多項臨床研究將MHR 作為栓塞形成及預后的標志物，如腸系膜栓塞［21］、急性心肌梗死溶栓效果［22］等，其具體機制可能與單核細胞、HDL-C 的功能有關。本研究應用ROC進行分層診斷發現，MHR、MLPR單獨應用對高危與非高危、中高危與中低危進行分層時靈敏度或特異度較低，漏診與誤診較多，二者聯合應用時診斷效能較高，AUC 95%CI分別為高危與非高危分層：0.97（0.94，0.99），中高危與中低危分層：0.95（0.91，0.98），說明MHR、MLPR 聯合檢測對老年AECOPD 肺栓塞危險分層有較高參考價值。有研究指出，HDL-C 能夠中和內毒素，抑制炎癥反應有關，低水平的HDL-C 抗炎效果不佳［23］。Avci 等［24］發現，MHR 與急性肺栓塞預后密切相關，對預后有較高的預測效能。有研究提示，血小板減少癥能增加肺栓塞風險，大血小板是血小板中年輕且反應性強的亞群，其水平降低提示病情更為嚴重［25-26］。

綜上所述，MHR、MLPR可作為老年AECOPD 肺栓塞病人早期危險分層的可靠參考指標，且對短期預后密切相關。