自主神經功能對卒中后抑郁患者運動功能的影響

張明蘭， 張玲玲， 王麗莎， 劉莉， 高潤， 饒江， 劉婉， 夏子安， 張傳文， 程欣欣

1.南京醫科大學附屬腦科醫院，a.物理診斷科心電圖室；b.康復醫學科，江蘇南京市 210029

0 引言

卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)是指腦卒中發生后兩年內出現的一種情緒障礙性疾病，主要表現為情緒低落、興趣缺乏和精神運動遲滯[1-6]。研究表明，腦卒中導致的功能障礙與PSD 發病風險相關[7]。心率變異性(heart rate variability, HRV)主要反映自主神經功能的活性，能對支配心臟的交感神經和迷走神經的平衡性和張力進行定量評估[8]。Boissoneault 等[9]發現PSD 患者HRV 下降。Korpelainen 等[10]發現急性期腦卒中患者HRV各指標明顯降低，自主神經晝夜節律改變。

有研究采用靜息態磁共振成像(resting state functional MRI, rs-fMRI)研究PSD 患者腦功能改變，但對PSD 與運動功能之間關系的研究較少[11]。腦局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是rs-fMRI 的測量指標之一，用于衡量神經同步性，間接反映局部自發神經元活動。本研究采用ReHo 分析PSD 患者腦區神經元活動的異常表現，探討自主神經功能對運動功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月至12月，南京醫科大學附屬腦科醫院康復醫學科和神經內科住院或門診的首發腦梗死患者60 例，其中無抑郁患者30 例，作為對照組；并發抑郁的患者30例，作為PSD組。

診斷標準：腦梗死的診斷標準參考中國各類腦血管疾病診斷標準要點2019[12]，腦梗死后是否并發抑郁的診斷標準參考中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[13]。

納入標準：①經頭顱CT 或MRI 掃描確診為腦卒中；②首次發病，病程＜ 6 個月，生命體征平穩；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分7～24 分；④無精神疾病史；⑤單側肢體偏癱患者，無言語、認知、吞咽等功能障礙；⑥檢測前未接受β-受體阻滯劑、西地蘭等已知能影響自主神經功能活性的藥物治療。

排除標準：①短暫性腦缺血發作、腔隙性腦梗死，卒中后無運動功能障礙；②多次或多發腦梗死；③伴有Pusher 綜合征或偏側忽視癥；④認知功能障礙，有交流障礙；⑤既往有影響自主神經活性的疾病，如冠心病、心肌梗死、心力衰竭等，有嚴重心律失常的心電圖表現；⑥失語、意識不清、嚴重視力障礙、嚴重聽理解障礙。

剔除與脫落標準：①病情加重；②不配合檢查。

兩組性別、年齡、病程、受損半球無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

本研究經南京醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會審批通過(No.2017-KY038)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(No.ChiCTR2300075408)。所有患者均簽署知情同意書，且同意參與研究。

1.2 方法

選取2 名調查員統一培訓并考核合格后，在同一時間進行評定，取平均值作為評定結果。

1.2.1 功能評定

Fugl-Meyer 評定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)：上肢33 項，下肢17 項，總分100 分。評分越高，運動功能越好。

改 良Barthel 指 數(modified Barthel Index, MBI)：共10 項，總分100 分。評分越高，日常生活活動能力越好。

HAMD：采用17 項版本，總分52 分。＜ 7 分，無抑郁癥狀；7～24分，有抑郁癥狀。

1.2.2 HRV檢測

采用BodyChecker 自主神經功能系統平衡檢查儀〔吉泰永盛(北京)科技發展有限公司〕記錄3 導聯HRV，記錄時間為5 min，獲取連續正常的R-R 間期，分析HRV各頻段的參數。

時閾指標：①24 h 正常R-R 間期標準差(standard deviation of normal-to-normal R-R intervals, SDNN)：反映自主神經整體活性；②24 h 相鄰R-R 間期差值的均方根值(the root mean square of successive differences between normal heartbeats over 24 hours, RMSSD)，反映副交感神經活動；③24 h 相鄰正常R-R 間期差值＞50 ms 的心跳個數所占心搏數的百分比(the percentage of differences between adjacent normal R-R intervals over 24 hours that are greater than 50 ms, PNN50)，反映副交感神經活動。

頻域指標：①極低頻功率(very low frequency,VLF)：頻率0.003～0.04 Hz，反映交感神經活動；②低頻功率(low frequency, LF)：頻率0.04～0.15 Hz，反映交感神經和迷走神經影響的混合效應；③高頻功率(high-frequency, HF)：頻率0.15～0.4 Hz，反映副交感神經活動；④低頻功率與高頻功率的比值(low-frequency/high-frequency ratio, LF/HF)，反映交感神經和副交感神經之間的平衡；⑤總功率(total power, TP)：＜ 0.4 Hz，為所有NN區間的方差，反映自主神經的整體活性。

1.3 rs-fMRI

采用隨機數字表法，兩組各選取10 例接受rs-fMRI 檢查。采用SIEMENS 3.0 T Trio 磁共振掃描儀(MAGNETOM TRIO, SIEMENS, Erlangen, 德 國)，標準頭顱8通道線圈?；颊咂教稍跈z查床上，頭部固定，戴上眼罩、耳塞減輕掃描機器噪音及光學干擾，閉眼，保持放松，避免主動頭動，休息5 min 后開始掃描。常規頭顱平掃后，行靜息態BOLD-fMRI 數據采集，單次激發梯度回波(gradient-recalled echo-planar imaging, GRE-EPI)序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數30 層，FOV 256 mm×256 mm，共采集251 個時相，采集時間約500 s。所有病例掃描均由同一名經驗豐富的影像科醫生完成。

使用MRIcro 軟件，對受試者參數圖像進行左、右翻轉，使病灶均位于右側大腦。采用MatLab2013b平臺下的DPARSF (http://www.rest.restfmri.net)對rsfMRI 數據進行預處理：去除10 個時間點，時間層、頭動校正，空間標準化處理，去線性漂移，0.01～0.08 Hz濾波。ReHo通過選定體素和其相鄰的26體素在時間序列上的相似性來評估局部信號同步性，計算肯德爾和諧系數(Kendall's coefficient of concordance, KCC)，用每一個體素的KCC 值除以全腦平均KCC 值，得到標準化ReHo 圖。對標準化ReHo 圖進行高斯核平滑，半峰全寬6 mm。采用加拿大蒙特利爾神經科學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)的自動解剖模板(Anatomical Automatic Labeling,AAL)分區法對存在顯著性差異的腦區進行報告。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 進行統計學分析，計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；HRV 各指標、抑郁程度、FMA 和MBI 量表之間相關性采用Spearman相關性分析。顯著性水平a= 0.05。

采用REST軟件對ReHo進行統計學分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，使用GRF 校正法對結果進行校正，voxelP＜ 0.005，clusterP＜ 0.05(雙尾)，認為腦區存在顯著性差異。

2 結果

2.1 功能評定

PSD 組HRV 時域指標SDNN、RMSSD、PNN50低于對照組(P＜ 0.05)；頻域指標TP、VLF、LF、HF、LF/HF低于對照組(P＜ 0.05)。PSD 組FMA、MBI評分顯著低于對照組(P＜ 0.001)；PSD 組HAMD 評分顯著高于對照組(P＜ 0.001)。見表2和表3。

表2 兩組HRV各指標比較Table 2 Comparison of parameters of HRV between two groups

表3 兩組HAMD、FMA和MBI評分比較Table 3 Comparison of scores of HAMD, FMA and MBI between two groups

2.2 相關性分析

PSD 組FMA 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF 和LF 呈正相關(r＞ 0.394,P＜ 0.05)，與HAMD 呈負相關(r= -0.952,P＜ 0.001)。見表4。

表4 PSD組FMA評分與HRV各指標和HAMD的相關性Table 4 Correlation of FMA score to HRV parameters and HAMD in PSD group

PSD 組MBI 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF 和LF 呈正相關(r＞ 0.409,P＜ 0.05)，與HAMD 呈負相關(r= -0.919,P＜ 0.001)。見表5。

表5 PSD組MBI評分與HRV各指標和HAMD的相關性Table 5 Correlation of MBI score to HRV parameters and HAMD in PSD group

PSD 組HAMD 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF呈負相關(|r| ＞ 0.769,P＜ 0.001)。見表6。未發現對照組HRV 各參數、HAMD、FMA、MBI評分之間的相關性。

表6 PSD組HAMD評分與HRV各指標的相關性Table 6 Correlation of HAMD score to HRV parameters in PSD group

2.3 ReHo

ReHo值見表7和表8。

表7 PSD組ReHo增加的腦區Table 7 Brain regions with increased ReHo in PSD group

表8 PSD組ReHo減少的腦區Table 8 Brain regions with decreased ReHo in PSD group

與對照組相比，PSD 組的右側直回(142 體素，t=6.575)、左側內側和旁扣帶腦回(204 體素，t= 4.925)的ReHo 增 加(GRF 校 正，P-Voxel＜ 0.005，P-Cluster＜0.05)。見圖1。

圖1 PSD組ReHo增加的腦區Figure 1 Brain regions with increased ReHo in PSD group

PSD 組的右側小腦(191 體素,t= -6.487)、左側顳中回(140 體素，t= -5.516)以及左側中央前回(119 體素，t= -4.764)的ReHo 減少(GRF 校正，P-Voxel＜0.005，P-Cluster＜ 0.05)。見圖2。

圖2 PSD組ReHo減少的腦區Figure 2 Brain regions with reduced ReHo in PSD group

3 討論

近30%的腦卒中患者可能出現PSD[2]。首次腦梗死3 個月后，PSD 的發生率約為41.1%[3]。PSD 多發病于腦卒中后6個月內。腦卒中后12個月，約20%幸存者可能發展為抑郁癥[14-15]。在少數情況下，抑郁可能在卒中后持續3年以上[4-5]，甚至達到5年[6]。

運動功能障礙是導致腦卒中患者產生情緒障礙的重要原因之一。腦卒中患者存在不同程度的肌力、平衡功能及步行能力減退，導致日常生活活動能力受限，疊加疾病導致的自我形象紊亂和自我評價降低，進一步加重應激反應[16-17]。PSD 患者容易出現消極的認知傾向，可能導致運動功能恢復不佳[18]。本研究中，PSD 患者FMA、MBI 低于對照組，HAMD 高于對照組，提示PSD 患者運動功能和日常生活活動能力與抑郁程度有關，與既往研究一致[19]。

相關性分析顯示，HRV 各指標與FMA、MBI 評分存在相關性。其中，SDNN 是評價患者自主神經功能和受損程度的指標；RMSSD、PNN50 是評估迷走神經功能的指標，當迷走神經張力降低時，其值降低；TP 反應自主神經的總體活性，VLF 受副交感神經的調制，LF 代表交感神經活性，與壓力感受器有關，下降預示著病情較重[20]。PSD 患者SDNN、RMSSD、PNN50 降低，提示交感神經張力過高和迷走神經張力降低；TP、VLF、HF、LF 的降低提示交感神經的張力升高，表明PSD 患者運動功能及日常生活能力缺損的程度與自主神經功能調節相關。

抑郁增加了交感神經張力，可能影響腦血管的舒縮反應、腦血流的自動調節和側枝循環的建立，阻礙腦功能重組，導致運動功能恢復受限。由于自主神經的中樞位于中樞神經系統各級水平內，下丘腦、背側丘腦、皮質、島葉、邊緣系統、腦干等均在自主神經功能的調節中起重要作用[21]。自主神經功能紊亂導致腦區的失代償可能與運動功能障礙及日常生活活動能力缺損有關[22]。本研究未發現對照組中HRV各指標與FMA 和MBI 評分的相關性，可能與自主神經各級中樞的調節和代償有關，與既往研究一致[23]。HAMD 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF呈負相關，提示腦卒中后自主神經系統調節紊亂、交感神經與副交感神經的均衡性被破壞，抑制了神經元修復與代償，導致PSD[24-25]。腦卒中和抑郁之間存在雙向關聯，腦卒中易導致抑郁，而抑郁的發生加重腦卒中的癥狀進而引發更嚴重的腦內神經遞質等神經內分泌變化并加重神經功能缺損程度[26]。

ReHo 是rs-fMRI 的主要指標之一，能直接反應局部腦區神經元活動的時間同一性。ReHo 升高是局部腦區神經元活動在時間上趨于一致的體現，反之則提示局部神經元活動時間上趨于無序[27]。本研究中，PSD 組左側內側和旁扣帶腦回、右側直回的ReHo 增加。雖然有許多大腦區域參與自主神經的調控，但扣帶回和杏仁核是最重要的，既往研究強調了扣帶回和HRV 之間的相關關系[28]?？蹘Щ貐⑴c情感反應的復雜環路系統的啟動和調節，被認為與精神活動密切相關；左側扣帶回ReHo增加可能為機體的自適應過程，心理和生理狀態調整時重新定向注意力和改變警惕狀態，可能是抑郁情緒的產生機制[29]。右側直回是前額葉皮質的一個子區域。前額葉是情感網絡的關鍵腦區，研究顯示前額葉皮質存在HRV 依賴的連接[30]。ReHo 增加，提示其對PSD 的情緒障礙有一定影響，可能是導致過度消極情緒等抑郁癥狀的病理基礎[31]。Accolla等[32]研究顯示，腦直回深部刺激可治療難治性抑郁癥，進一步支持本研究結果。

本研究中，PSD 組右側小腦、左側顳中回以及左側中央前回ReHo 減少。小腦作為錐體外運動系統的主要中樞，通過丘腦調節運動皮質，形成運動輸出[33]；其ReHo 信號降低，表明在遠離病灶的同側小腦的運動學習和協調能力下降，而小腦對邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路的影響可能在PSD 中發揮重要作用。交感/副交感神經傳入后，與丘腦腹內側直接連接，再將信息傳遞到更高層次的皮質區域[34]，抑制運動腦區的激活。中央前回是控制軀體運動的高級中樞[35-37]，也是腦梗死后腦功能重組及代償的關鍵區域，在肢體運動障礙的恢復中起著重要的作用；ReHo 降低提示抑郁抑制了運動腦區，對側運動相關腦區代償較差。顳葉對情緒、記憶、思維等高級神經活動有顯著影響，與情緒調節、語言形成、感知及輸入等功能有關[38]。PSD 組左側顳中回ReHo 減少，表明PSD 患者出現消極的認知偏向，情緒的調節障礙及自主神經的紊亂，導致語言網絡整合語言信息、語言理解等功能下降，影響運動功能恢復。

綜上所述，本研究通過觀測HRV 各指標在PSD中的改變，發現PSD 患者自主神經功能調節與運動功能恢復相關，HRV對評估PSD后運動功能的恢復有一定價值。從ReHo 角度研究PSD 患者腦靜息態功能的活動發現，自主神經對PSD 的影響不僅僅局限于同側相關腦區，同時也影響病灶以遠及對側的認知、情緒及運動相關腦區。

本研究僅選取病程6 個月以內的PSD 患者，樣本量較小，未進行隨訪，今后將擴大樣本量，并進行隨訪。

4 結論

PSD 患者自主神經對情緒、認知和運動腦區的調節可能影響PSD后運動功能的恢復。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。