浮小麥配方顆粒特征圖譜及4種核苷類成分定量研究

王曉亞 杜微波 馬智玲 張志強 沈建梅

摘?要：?為了實現浮小麥配方顆粒的質量控制和評價，采用高效液相色譜法，以Waters XSelect HSS T3（4.6 mm×250 mm，5 μm）為色譜柱，在甲醇-水為流動相、梯度洗脫、柱溫為30 ℃、流速為1.0 mL/min、檢測波長為260 nm的條件下，建立了浮小麥配方顆粒的特征圖譜及4種核苷類成分的含量測定方法。共確定了13批浮小麥配方顆粒特征圖譜中的8個共有峰，并全部獲得指認，分別為尿嘧啶、胞苷、次黃嘌呤、尿苷、腺嘌呤、鳥苷、色氨酸、腺苷，各共有峰相對保留時間的RSD均小于2.0%。尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷分別在0.001 9～0.047 3 mg/mL、0.003 9～0.098 2 mg/mL、0.002 8～0.070 1 mg/mL、0.002 9～0.073 0 mg/mL范圍內線性關系良好（r=1.000 0），平均加樣回收率分別為99.0%、100.7%、101.2%、101.8%。所建立的核苷類成分含量測定方法準確、高效、重復性好，可用于浮小麥配方顆粒的質量控制。

關鍵詞：

中藥化學；浮小麥；配方顆粒；高效液相色譜法；特征圖譜；核苷；含量測定

中圖分類號：R284.1??文獻標識碼：A

DOI： 10.7535/hbgykj.2024yx01007

Characteristic chromatogram of Fructus Tritici Levis formula granules and quantitative study of four nucleosides

WANG Xiaoya1，2，3， DU Weibo1，2，3， MA Zhiling1，2，3，4， ZHANG Zhiqiang1，2，3， SHEN Jianmei1，2，3

（1Beijing Tcmages Pharmaceutical Company Limited， Beijing 101300，China; 2Traditional Chinese Medicine Formula Particles Key Technology National United Engineering Research Center， Beijing 101300，China; 3Beijing Chinese Medicine Formula Particles Engineering Technology Research Center， Beijing 101300，China; 4Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract：

In order to realize quality control and evaluation of Fructus Tritici Levis formula granules， a method of characteristic chromatogram of Fructus Tritici Levis formula granules and determination of four nucleosides was established by HPLC. The analysis was performed on Waters XSelect HSS T3 （4.6 mm×250 mm，5 μm） column with mobile phase consisted of methanol-water （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The column temperature was set at 30 ℃，and detection wavelength was set at 260 nm. The results show that there are 8 common peaks in 13 batches of Fructus Tritici Levis formula granules， and all of them were identified as uracil， cytidine， hypoxanthine， uridine， adenine， guanosine， tryptophan and adenosine. The RSD value of relative retention time of each common peak is less than 2.0%. Uracil， uridine， guanosine and adenosine show good linearity （r = 1.000 0） in the ranges of 0.001 9 ～ 0.047 3 mg/mL，0.003 9 ～ 0.098 2 mg/mL，0.002 8 ～ 0.070 1 mg/mL and 0.002 9 ～ 0.073 0 mg/mL respectively. The average recoveries were 99.0%， 100.7%， 101.2% and 101.8%. The established method for the determination of nucleoside components is accurate， efficient and reproducible. It can be used for the quality control of Fructus Tritici Levis formula granules.

Keywords：

chemistry of Chinese materia medica;Fructus Tritici Levis; formula granules; HPLC; characteristic chromatogram; nucleosides; determination

浮小麥為禾本科植物小麥Triticum aestivum L.的干燥輕浮癟瘦果實，原植物在全國各地均作為農作物栽培，于夏季采收[1]。浮小麥味甘、性涼，具有止汗、退虛熱的功效，用于陰虛發熱、盜汗、自汗的治療[2]。目前，關于浮小麥化學成分的研究較少，且主要集中在對其中的5-二十一烷基間苯二酚、亞油酸、棉籽糖、葡萄糖等成分的研究[1，3-5]；此外，陳湘月等[6]從浮小麥中分離鑒定出鳥嘌呤核苷、腺嘌呤核苷、2′-脫氧腺嘌呤核苷等化合物。核苷是一類糖苷的總稱，它的基本骨架由核糖或脫氧核糖與嘧啶堿或嘌呤堿縮合而成，天然來源的核苷根據堿基的不同，可分為嘧啶核苷、嘌呤核苷和其他核苷衍生物。核苷類是具有廣泛生理活性的一類水溶性成分，是生物細胞維持生命活動的重要物質，參與DNA代謝過程，具有免疫調節、抗腫瘤、抗病毒、改善腦細胞代謝、鎮靜中樞神經等多種藥理作用[6-10]，其價值高、應用廣泛，在藥品、保健品和食品的開發中均發揮著顯著作用[9-10]。植物來源核苷因其植物種類、產地等的不同，其組成及含量也存在顯著差異。目前，已有較多文獻報道了不同中藥中核苷類成分的含量測定方法，但尚未見針對浮小麥中核苷類成分含量測定的研究報道。

特征圖譜是一種多指標質量控制模式[11]，能夠較全面地反映中藥化學成分信息，評價中藥質量的均一性和穩定性[12-14]。浮小麥配方顆粒是用符合炮制規范的浮小麥飲片為原料，以水為溶媒經現代工藝加工制成，因此建立以水溶性成分為指標的質量控制體系更符合其水提取的特性[15-16]。目前，浮小麥配方顆粒尚無統一的質量標準?；诖?，本研究采用高效液相色譜法（HPLC）測定浮小麥配方顆粒中尿嘧啶、尿苷、鳥苷和腺苷4種成分的含量，并同時建立特征圖譜，為浮小麥配方顆粒的核苷類成分研究及整體質量控制提供技術支持。

1?儀器與試藥

1.1?儀?器

Waters e2695高效液相色譜儀、2489 UV/Vis Detector檢測器、Empower 色譜工作站，均由沃特世科技（上海）有限公司提供；ME104E電子天平、XP26電子天平，均由梅特勒-托利多科技（中國）有限公司提供；JY2002電子天平，由上海舜宇恒平科學儀器有限公司提供；BSA124S電子天平、BT25S電子天平，均由北京賽多利斯科技儀器有限公司提供；KQ-500DB超聲波清洗器，由昆山市超聲儀器有限公司提供。

1.2?試藥及試劑

尿苷對照品（批號為110887-202104）、鳥苷對照品（批號為111977-201501）、腺苷對照品（批號為110879-201703）、色氨酸對照品（批號為140686-202205）、腺嘌呤對照品（批號為110886-201102）、次黃嘌呤對照品（批號為140661-202005），均由中國食品藥品檢定研究院提供；浮小麥對照藥材（批號為DST201125-025），由德思特生物科技有限公司提供；胞嘧啶核苷（簡稱胞苷）對照品（批號為AF21041451），由成都埃法生物科技有限公司提供；浮小麥配方顆粒（批號為K386CP01、K386CP02、K386CP03、19033122、19033091、21027452、21029211、2007134、20042581、20016541、20039812、21029201、21011651，依次用S1—S13表示），由北京康仁堂藥業有限公司提供。甲醇，色譜純，由德國默克公司提供；蒸餾水，由廣州屈臣氏食品飲料有限公司提供；甲醇，分析純，由國藥集團化學試劑有限公司提供。

2?特征圖譜建立

2.1?色譜條件

色譜柱為Waters XSelect HSS T3（4.6 mm×250 mm，5 μm）；以甲醇為流動相A，以水為流動相B，按表1中所示進行梯度洗脫，流動相比例按照體積分數計算；柱溫為30 ℃；流速為1mL/min；進樣量為5～10 μL。

利用二極管陣列檢測器對供試品溶液進行3D全掃描，結果顯示波長為260 nm左右時供試品的特征圖譜信息較豐富，各色譜峰吸收較強，優于其他波長，故確定檢測波長為260 nm，見圖1。

2.2?對照藥材及對照品溶液的制備

取浮小麥對照藥材粉末約1.0 g，置于具塞錐形瓶中，精密加入10%（體積分數，下同）甲醇20 mL，密塞，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，搖勻，濾過，取續濾液，作為對照藥材參照物溶液。

另取尿苷、鳥苷對照品適量，精密稱定，加10%甲醇制成每1 mL含尿苷10 μg、鳥苷7 μg的混合溶液，作為對照品參照物溶液。

另取尿嘧啶、胞苷、次黃嘌呤、腺嘌呤、色氨酸、腺苷對照品適量，精密稱定，分別加10%甲醇，制成每1 mL分別含尿嘧啶5 μg、胞苷55 μg、次黃嘌呤55 μg、腺嘌呤55 μg、色氨酸5 μg、腺苷7 μg的溶液，即得各自對照品溶液。

2.3?供試品溶液的制備

2.3.1?提取溶劑考察

取浮小麥配方顆粒（批號為K386CP02）適量，研細，取約1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入10%、50%、70%、100%的甲醇和20 mL水，密塞，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，取出，放冷，再稱定質量，用相應的溶劑補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。按“2.1”項的色譜條件測定，結果表明，除甲醇外，其他提取溶劑的提取效率相差不大，結合含量測定結果，水、10%甲醇和50%甲醇的提取效果最好，但以水做溶劑，溶液穩定性較差，且對色譜柱損害較大，從低毒性方面考慮，故最終選擇10%甲醇作為提取溶劑。結果詳見表2和圖2。

2.3.2?提取濃度考察

分別取浮小麥配方顆粒（批號為K386CP02）約1.0、0.5、1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入10%甲醇20、20、15 mL，密塞，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，取出，放冷，再稱定質量，分別用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，即得。按“2.1”項的色譜條件進行檢測，并測定各峰峰面積，考察不同濃度對特征圖譜的影響。結果表明，不同提取濃度的提取效率差異不大。為保證溶液提取完全，峰面積大小適中，選擇0.050 g/mL作為提取質量濃度。具體結果見表3、表4和圖3。

2.3.3?提取時間考察

取浮小麥配方顆粒6份（批號為K386CP02），每份約1.0 g，分為3組，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入10%甲醇20 mL，密塞，稱定質量，分別超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20、30、40 min，取出，放冷，再稱定質量，分別用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，即得。按“2.1”項的色譜條件進行檢測，并考察不同提取時間對于特征圖譜的影響。結果表明，超聲提取20 min即可提取完全，為節約能耗，選擇超聲20 min作為提取時間。具體結果見表5和圖4。

綜上，可確定供試品溶液的制備方法：取浮小麥配方顆粒適量，研細，取約1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入10%甲醇20 mL，密塞，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，取出，放冷，再稱定質量，用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

2.4?方法學考察

2.4.1?精密度考察

取同一供試品溶液，連續6次進樣測定，以峰4（尿苷）為S1峰，計算峰1、峰2、峰3與S1的相對保留時間及相對峰面積；以峰6（鳥苷）為S2峰，計算峰5、峰7、峰8與S2的相對保留時間及相對峰面積;并分別計算RSD。各特征峰的相對保留時間RSD為0.0%～0.1%、相對峰面積RSD為1.5%～3.8%時，表明該儀器精密度良好。

2.4.2?重復性試驗

取浮小麥配方顆粒6份，按照“2.3”項方法制備供試品溶液并測定，獲得特征圖譜，以峰4（尿苷）為S1峰，計算峰1、峰2、峰3與S1的相對保留時間及相對峰面積；以峰6（鳥苷）為S2峰，計算峰5、峰7、峰8與S2的相對保留時間及相對峰面積；并分別計算RSD。結果顯示，各特征峰的相對保留時間RSD為0.0%～0.4%，相對峰面積RSD為0.3%～5.4%，表明該方法重復性良好。

2.4.3?穩定性試驗

取同一供試品溶液，分別于0、2、4、8、12、18、24 h進樣測定，獲得特征圖譜，以峰4（尿苷）為S1峰，計算峰1、峰2、峰3與S1的相對保留時間及相對峰面積；以峰6（鳥苷）為S2峰，計算峰5、峰7、峰8與S2的相對保留時間及相對峰面積；并分別計算RSD。結果顯示，各特征峰的相對保留時間RSD為0.0%～0.6%，相對峰面積RSD為4.1%～7.7%，說明供試品溶液在24 h內穩定性良好。

2.5?特征圖譜的建立

分別制備13批浮小麥配方顆粒的供試品溶液，將供試品溶液與依據“2.2”項制備的各對照品溶液按“2.1”項的色譜條件進行檢測，并記錄色譜圖，將所得數據導入“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統（2012版）”軟件，采用多點校正對色譜峰自動匹配，結果見圖5。采用中位數法計算得出樣品特征圖譜的共有模式，共確定8個共有峰，詳見圖6。利用對照品確定峰1為尿嘧啶、峰2為胞苷、峰3為次黃嘌呤、峰4為尿苷、峰5為腺嘌呤、峰6為鳥苷、峰7為色氨酸、峰8為腺苷，見圖7。與尿苷參照物峰相對應的峰為S1峰，計算峰1、峰2、峰3與S1的相對保留時間；與鳥苷參照物峰相對應的峰為S2峰，計算峰5、峰7、峰8與S2的相對保留時間。各共有峰的相對保留時間RSD為0.1%～0.6%，且波動較?。ň诰档?1.2% ～ 1.6%）。因此，可將各共有峰相對保留時間的均值作為浮小麥配方顆粒特征圖譜的規定值，規定值為0.42（峰1）、0.63（峰2）、0.71（峰3）、0.78（峰5）、1.20（峰7）、1.49（峰8）。其相對保留時間應在規定值的±10%之內。

3?含量測定

3.1?對照品溶液的制備

取尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷對照品適量，精密稱定，加10%甲醇制成每1 mL含尿嘧啶5 μg、尿苷10 μg、鳥苷7 μg、腺苷7 μg的混合溶液，即得。

3.2?色譜條件

同“2.1”項的色譜條件。

利用二極管陣列檢測器對對照品溶液進行3D全掃描，結果如圖8—圖11所示。

圖中顯示尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷分別在258.0、262.0、253.0、260.0 nm左右有最大吸收，綜合考慮選擇260.0 nm作為檢測波長。

3.3?供試品溶液的制備

3.3.1?提取溶劑考察

取浮小麥配方顆粒（批號為K386CP02）適量，研細，取約1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入10%、50%、70%、100%的甲醇和20 mL水，密塞，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，取出，放冷，再稱定質量，用相應的溶劑補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。按“3.2”項的色譜條件進行檢測。結果表明，除100%甲醇外，不同提取溶劑對4種成分的提取效果差異不大，水和10%甲醇的提取效果最好，但以水做溶劑進行考察時，發現溶液久置易產生沉淀，穩定性、重復性難以達到要求，且對色譜柱損害較大，故最終選擇10%甲醇作為提取溶劑。具體結果見表6。

3.3.2?提取質量濃度考察

取浮小麥配方顆粒（批號為K386CP02）6份，分為3組，分別取約1.0、0.5、1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，3組分別精密加入10%甲醇20、20、15 mL，密塞，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，取出，放冷，再稱定質量，分別用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，即得。按“3.2”項的色譜條件進行檢測。結果表明，不同提取濃度下測得4種成分含量的結果差異不大。為保證溶液提取完全，峰面積大小適中，選擇0.050 g/mL作為提取質量濃度。結果見表7。

3.3.3?提取時間考察

取浮小麥配方顆粒（批號為K386CP02）6份，每份約1.0 g，分為3組，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入10%甲醇20 mL，密塞，稱定質量，分別超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20、30、40 min，取出，放冷，再稱定質量，分別用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，即得。按“3.2”項的色譜條件進行檢測。結果表明，不同提取時間的含量測定結果差異不大，故選擇超聲20 min作為提取時間。結果見表8。

綜上，可確定供試品溶液的制備方法：取浮小麥配方顆粒適量，研細，取約1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入10%甲醇20 mL，密塞，稱定質量，超聲處理（功率為250 W，頻率為40 kHz）20 min，放冷，再稱定質量，用10%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

3.4?方法學考察

3.4.1?線性關系考察

分別取尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷對照品適量，精密稱定，加10%甲醇制成每1 mL含尿嘧啶5.13 μg、尿苷9.79 μg、鳥苷6.62 μg、腺苷7.03 μg的混合對照品母液，作為線性1；分別精密吸取母液1 mL，置于2、5、10、25 mL容量瓶中，加10%甲醇定容至刻度，搖勻，濾過，依次作為線性2—線性5的對照品溶液。精密吸取上述線性1—線性5的續濾液10 μL，注入高效液相色譜儀，按“3.2”項的色譜條件測定。以尿嘧啶色譜峰的峰面積為縱坐標，質量濃度為橫坐標，繪制標準曲線，求得尿嘧啶的回歸方程為y=42 211 713.873 3x+2 602.991 0，r=1.000 0，其線性范圍為0.001 9～0.047 3 mg/mL；尿苷的回歸方程為y= 22 752 686.126 6x-3 822.758 9，r=1.000 0，線性范圍為0.003 9～0.098 2 mg/mL；鳥苷的回歸方程為y=24 523 494.167 4x -4 176.090 7，r=1.000 0，線性范圍為0.002 8～0.070 1 mg/mL；腺苷的回歸方程為y=31 375 692.877 0x - 5 674.739 2，r=1.000 0，其線性范圍為0.002 9～0.073 0 mg/mL。

3.4.2?重復性試驗

取同一供試品（批號為K386CP02），按“3.3”項的方法平行制備6份供試品溶液，并按“3.2”項的色譜條件進樣測定，計算得到尿嘧啶平均質量分數為0.089 mg/g，RSD為0.9%；尿苷平均質量分數為0.189 mg/g，RSD為0.7%；鳥苷平均質量分數為0.125 mg/g，RSD為1.3%；腺苷平均質量分數為0.146 mg/g，RSD為1.1%。表明該方法重復性良好。

3.4.3?穩定性試驗

取同一供試品溶液，按“3.2”項的色譜條件，分別于0、2、4、8、12、18、24 h進樣測定，并記錄尿嘧啶、尿苷、鳥苷和腺苷峰面積的變化情況，24 h內尿嘧啶、尿苷、鳥苷和腺苷峰面積的RSD分別為1.3%、1.6%、1.9%和1.8%，表明供試品溶液在24 h內穩定性良好。

3.4.4?加樣回收率試驗

分別取尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷對照品適量，精密稱定，加10%甲醇制成每1 mL含尿嘧啶5.13 μg、尿苷9.79 μg、鳥苷6.62 μg、腺苷7.03 μg的對照品混合溶液。取已知含量的供試品（批號為K386CP02）9份，每份約0.5 g，精密稱定，分為3組，分別加入對照品溶液5、10、15 mL，用10%甲醇補足至20 mL，余下操作同“3.3”項的供試品溶液制備方法，并進樣測定，計算得到尿嘧啶、尿苷、鳥苷和腺苷的平均回收率分別為99.0%、100.7%、101.2%、101.8%，RSD分別為2.8%、2.7%、2.9%、2.9%，表明方法的準確度良好。結果見表9。

3.5?檢測限和定量限

基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法，按照公式檢測限LOD=3.3δ/S和定量限LOQ=10δ/S（式中：S為標準曲線的斜率；δ為標準曲線截距的標準偏差），計算得到尿嘧啶的檢測限和定量限分別為199.6 ng/mL和604.9 ng/mL，尿苷的檢測限和定量限分別為272.3 ng/mL和825.0 ng/mL，鳥苷的檢測限和定量限分別為187.3 ng/mL和567.6 ng/mL，腺苷的檢測限和定量限分別為215.0 ng/mL和651.6 ng/mL。

3.6?樣品含量測定

取13批浮小麥配方顆粒，按“3.3”項的方法制備供試品溶液，并按“3.2”項的色譜條件進樣測定。結果見表10。

4?結?語

鑒于中藥成分復雜、作用靶點多樣的特性，用單一有效成分的定性或定量方式來表征中藥的質量信息存在較大的局限性，運用“整體觀”思想創建適宜的中藥體系評價方法尤為重要[17-18]?；诟⌒←溑浞筋w粒水提的特性，本研究以其中水溶性成分的檢出為目的，以多成分檢出為導向，運用同一梯度洗脫程序，首次建立了對浮小麥配方顆粒中尿嘧啶、尿苷、鳥苷、腺苷4種成分同時定量的方法，同時建立了其特征圖譜分析方法，指認了色氨酸及7個核苷類成分。該方法穩定高效、重復性良好，可為浮小麥配方顆粒多指標體系研究提供新的方法和依據，能夠較全面地評價浮小麥配方顆粒的質量。

不同中藥中核苷類成分穩定性差異較大，有些中藥在水提取過程中核苷類成分穩定性較差，如錢正明等[19]發現冬蟲夏草在室溫水提取條件下存在腺苷酸向腺苷轉化、腺苷向肌苷轉化的情況，焦森等[20]發現石菖蒲在水提取過程中亦存在核苷類成分間的轉化。浮小麥在制備過程中核苷類成分間是否存在相互轉化及其轉化途徑，還需進一步實驗研究。

核苷類成分價值廣泛，主要應用于醫藥領域，如抗癌核苷類似物、核苷類抗病毒藥等，其研究成果具有廣闊的應用前景，研究者也可從中藥中分離有效的核苷類成分作為先導化合物以研發更為有效的藥物。

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收稿日期：2023-08-01;修回日期：2023-12-22；責任編輯：王海云

第一作者簡介：

王曉亞（1992—），女，河北石家莊人，工程師，碩士，主要從事中藥配方顆粒質量標準方面的研究。

通信作者：

沈建梅高級工程師。E-mail： shenjianmei@tcmages.com

王曉亞，杜微波，馬智玲，等.

浮小麥配方顆粒特征圖譜及4種核苷類成分定量研究

［J］.河北工業科技，2024，41（1）：53-62.

WANG Xiaoya，DU Weibo，MA Zhiling，et al.

Characteristic chromatogram of Fructus Tritici Levis formula granules and quantitative study of four nucleosides

［J］. Hebei Journal of Industrial Science and Technology，2024，41（1）：53-62.