經導管三尖瓣緣對緣修復術的應用現狀

謝春梅 沈夢奇 朱達 王首正，3 駱志玲 潘湘斌，3

三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是常見的心臟瓣膜病變，研究提示65歲以上老年人中度以上TR發病率＞2.6%，75歲以上老年人中度以上TR發病率約3.96%［1］。我國一項基于醫院就診人群的14萬例經胸超聲心動圖數據報道，中、重度TR的檢出率分別為2.22%和1.39%［2］。根據發病機制，TR可分為原發性（器質性）和繼發性（功能性）反流。原發性TR較少見，病因包括先天性（三尖瓣下移畸形）、風濕性疾病、黏液瘤、感染性心內膜炎、心內膜心肌纖維變性、創傷、醫源性因素（起搏器/自動除顫器電極植入或右心室活檢）等［3］。功能性TR最常見，超過90%［4］，主要是由于右心室壓力或容量負荷增加、右心室增大、瓣環擴張、瓣葉對合錯位等。瓣環成形術是外科治療TR的主要手段，通常推薦在左心疾病手術時同期進行。而對于孤立性TR患者，由于外科手術風險較高，需要慎重權衡手術利弊［5］。研究表明，目前TR的治療需求遠未被滿足，美國流行病學數據顯示，約有160萬中、重度的TR患者，但接受手術治療還不足0.5%［6］。由于三尖瓣患者癥狀隱匿，往往行外科干預前患者一般情況已較差，單純外科三尖瓣手術風險高，其中既往行左心瓣膜術后再次單獨行三尖瓣手術的院內死亡率高達10.6%［7］；既往三尖瓣生物瓣置換術或瓣膜成形術后再次三尖瓣手術的術后30 d死亡率更是高達35%［8］。

對于長期藥物維持治療的TR患者，以及既往有開胸心臟手術史等高風險及手術禁忌人群，經導管介入治療提供了新的治療方式［9］。TR的經導管介入治療包括介入瓣環成形、異位瓣膜置入、原位瓣膜置換、瓣葉修復術。早期研究表明，經導管三尖瓣介入成形或置換可以減少或消除TR，能夠改善患者癥狀和血流動力學狀態［10］。 經導管三尖瓣緣對緣修復術（ transcatheter edge-to-edge tricuspid valve repair，T-TEER）通過夾閉瓣葉進而降低反流程度，是目前應用最多、證據最充分、器械進展最快的術式。本文就T-TEER的器械演變、循證醫學證據以及未來面臨的挑戰進行綜述。

1 T-TEER 技術原理及流程（圖1）

圖1 T-TEER 技術原理及流程 A.T-TEER 的技術模擬圖；B.T-TEER 瓣夾置入位置示意圖；C1.TriClip G4 器械，其具備加寬瓣夾設計以及單瓣葉捕獲功能；C2.PASCAL 系統Ace 瓣夾；C3.端佑NeoBlazarTM 系統瓣夾；C4.SQ-Kyrin-TTM 系統瓣夾；C5.DragonFly-TTM 系統瓣夾；D.TEE 核心切面，食管中段右心室流入道切面+利用X-Plane 獲得反四腔心切面（靠近主動脈側獲取的圖像為前隔交界圖像）；E.TEE 胃底短軸切面；F～G.SQ-Kyrin-TTM系統瓣夾抓捕前隔交界，胃底短軸確認瓣葉抓捕；H～K.端佑NeoBlazarTM 系統治療三尖瓣反流，術前三尖瓣反流4+，置入2 枚瓣夾，反流基本消失Figure 1 Technical principle and f low chart of （T-TEER）

三尖瓣瓣膜由前葉、后葉、隔葉組成，瓣葉解剖變異時前、后及隔瓣瓣葉均可能分葉成為2個獨立的瓣葉。功能性TR的主要解剖基礎為瓣環朝后葉及前葉方向的右心室游離壁擴張，T-TEER治療是通過在前隔/后隔瓣葉對合緣置入瓣夾，以達到降低TR、限制瓣環擴張的作用。T-TEER對于三尖瓣解剖要求較高，其核心篩選條件包括：（1）功能性TR且瓣葉組織正常（無攣縮、活動受限、鈣化及明顯增厚）；（2）反流主要來源于前隔交界；（3）對合間隙不超過4 mm，且無金屬導線跨越三尖瓣；（4）右心功能正?；騼H輕度降低且無肺動脈高壓。

其手術技術體系與經導管二尖瓣緣對緣修復術一脈相承，主要采用經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）引導，切面采用 食管中段右心室流入道切面， 利用X線獲得反四腔心切面 （靠近主動脈側獲取的圖像即為前隔交界圖像），此組切面可以幫助確定瓣夾是靠主動脈-下腔靜脈（隔葉）還是右心室外側壁（前葉/后葉）兩個維度的定位（圖1D），胃底短軸切面負責定位瓣夾是否垂直于對合緣，判定瓣夾是否捕獲足夠多的瓣葉（圖1E）。通過上述3個切面，可以準確定位瓣夾位置，并引導準確夾合瓣膜病變區域［11］。為了確保更好的效果，T-TEER一般需置入2～3枚瓣夾，從而更好地關閉前隔交界，降低TR及達到更好的瓣環塑形作用。

2 T-TEER 器械演變及循證醫學證據（表1）

表1 經導管三尖瓣緣對緣修復術器械演變及循證醫學證據進展Table 1 Evolution of instruments and progress of evidence-based medical evidence for transcatheter edge-to-edge tricuspid valve repair

2.1 MitraClip系統

MitraClip系統（Abbott Vascular，Santa Clara，Calif ornia，USA）是世界范圍內臨床應用最廣泛的 經導管二尖瓣緣對緣修復系統，也是最早應用于T-TEER的器械。早期T-TEER多見于病例報道，Kowalski等［12］使用MitraClip器械經股靜脈同期完成三尖瓣及二尖瓣的瓣葉修復。TriValve研究［13-14］是國際多中心回顧性注冊研究，目的是收集使用不同器械進行經導管三尖瓣治療的患者數據，采用TR 5級分類法：0+（無或微量）、1+（輕度）、2+（中度）、3+（重度）或4+（大量或洶涌）［15］。研究期間有249例TR患者使用MitraClip完成經股靜脈T-TEER（占總樣本數約60%），基線功能性TR 90%，紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級96%。96%患者成功放置至少1枚瓣夾，TR≥3+患者的比例從術前的97%降到出院前的23%（P＜0.001），并且77%的患者TR≤2+，夾合后的平均跨瓣壓差（2.5±1.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。1年隨訪，44例（19%）患者死亡，76例（31%）患者因心力衰竭死亡或計劃外再入院，T-TEER成功患者的死亡率顯著低于失敗患者（17.0%比30.8%，P=0.003），179例（72%）患者TR ≤2+，172例（69%）患者NYHA心功能分級≤Ⅱ級。該研究結果提示，使用MitraClip實施T-TEER安全可靠，能有效降低TR程度，并持續改善患者心功能。TriValve研究還分析了T-TEER失敗的預測因素：非中心性/前隔聯合部反流、較大的對合間隙大?。ā?.4 mm）、較大的三尖瓣隆起面積（≥3.2 cm2）和較大的有效反流口面積（≥0.70 cm2） 。Besler等［16］研究也提示，在使用MitraClip NTR器械時，三尖瓣較大對合間隙（＞7 mm）已被確定為T-TEER失敗的獨立預測因素。

2.2 TriClip系統

TriClip系統（Abbott，Chicago，IL，USA）是專門設計用于T-TEER的器械，于2020年4月獲得歐盟（Conformite Europeenne，CE）批準，是全球第一款獲批的T-TEER器械，其瓣夾系統具備分開捕獲的能力，并且根據三尖瓣的解剖位置和結構改進了輸送系統，在引導鞘上設計了S-L調彎鈕，便于更好地調整瓣夾軸向對準三尖瓣環，并且提供4種不同尺寸的瓣夾和可操控的夾持器驅動模式，可以優化瓣葉抓取。

TRILUMINATE第一階段研究［17］是評價TriClip系統臨床安全性及有效性的前瞻性多中心單臂研究。納入85例TR≥2+的患者，其中功能性TR為84%，NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級75%。術后30 d內5例（6%）患者發生單瓣葉附著，之后的隨訪中無新增病例。63例患者完成1年隨訪，全因死亡率和主要不良心血管事件發生率均為7.1%，70%的患者TR≤2+，83%的患者NHYA心功能分級≤Ⅱ級（P＜0.0001），6 min步行距離增加31 m（P=0.0023）。48例患者完成2年隨訪，心血管死亡率13.1%，全因死亡率16.7%，60%的患者TR≤2+，NYHA心功能分級、堪薩斯城心肌病問卷調查（Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）評分和6 min步行距離的臨床改善主要發生在術后的30 d內，并在2年的隨訪期間基本維持不變［18］。

TRILUMINATE Pivotal研究［19］是首個在重度TR患者中評價T-TEER療效的隨機對照研究，共納入350例患者，功能性TR為94%，基線T-TEER組（175例）和單純藥物治療的對照組（175例）中各有169例、163例患者TR≥3+，T-TEER組中170例患者（98.8%）成功置入TriClip裝置，平均置入（2.2±0.7）枚夾子（3例同意撤回）。術后30 d內共有12例患者發生夾子單瓣葉脫位，30 d后無相關不良事件發生。1年隨訪，T-TEER組（143例）和對照組（141例）中各有126例（88%）、8例（6%）患者TR≤2+，T-TEER組和對照組全因死亡率或三尖瓣外科手術率比較（15%比20%）、心力衰竭年再入院次數比較（0.35次/例比0.50次/例），差異均無統計學意義，但是T-TEER組和對照組的KCCQ-OS評分分別平均增加了（12.3±1.8）分和（0.6±1.8）分，差異有統計學意義（P＜0.001），T-TEER組6 min步行距離平均變化（-8.1±10.5）m、對照組（-25.2±10.3）m，差異無統計學意義（P=0.25），T-TEER組NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級患者84%、對照組60%。在2023年10月美國經導管心血管治療學術會議上公布了TRILUMINATE Pivotal研究［20］最新結果，分為2個隊列：對于T-TEER術后預期TR≤2+的患者以1∶1的比例隨機分配至TriClip組與藥物治療（對照）組，作為隨機隊列；對于預期TR程度降低至少1級（但未達到2+）的患者進行TriClip治療，作為單臂隊列。此次公布的數據除了包含之前公布的350例隨機隊列患者［19］，另外納入了222例隨機隊列患者和100例單臂隊列患者。30 d時，單臂隊列中單瓣葉附著的發生率為7.5%，與之前350例隨機隊列患者的7%相似，未發生其他重大不良事件。12個月時，572例隨機隊列中經過TriClip治療后88%的患者TR≤2+，而對照組僅7%。此外，匹配后單臂隊列中81%患者TR≤2+，隨機隊列中TriClip治療組則89%患者TR≤2+。單臂隊列的全因死亡率（15.0%比8.6%，P＜0.05）和心力衰竭再入院率（24.0%比14.9%，P＜0.05）顯著高于隨機隊列中的TriClip治療組。通過Win Ratio分析主要終點結局發現，隨機隊列中TriClip治療組的勝率為1.53（P=0.0042）。在生活質量方面，TriClip組KCCQ評分提高了（15.2±22.3）分，單臂隊列KCCQ評分則提高了（14.5±20.0）分［20］。研究提示，T-TEER雖然并未降低全因死亡或三尖瓣手術、心力衰竭再入院的復合終點事件發生率，但與單獨藥物治療相比，使用TriClip設備進行T-TEER可快速、持續地改善患者的癥狀、功能狀態和生活質量，基線KCCQ評分較低的患者更可能在T-TEER治療后癥狀改善，這類患者可能是理想的干預對象［19-20］。

2.3 PASCAL系統

PASCAL系統（Edwards Lifesciences，Irvine，USA）是美國愛德華公司研發用于二尖瓣和三尖瓣疾病的TEER系統，采用超彈性的鎳鈦合金作為瓣夾骨架，其張力均勻分布可減少對瓣葉的損傷，已于2020年5月獲得CE批準。PASCAL Ace器械的基本形態及工作原理同PASCAL，但其夾臂更窄、中央的隔離球（Spacer）更?。?1］。

CLASP TR研究［22］是PASCAL系統用于治療TR的早期可行性單臂研究，納入65例TR≥3+患者，NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級70.8%，90.8%的患者成功置入瓣夾（62%置入PASCAL，33%置入PASCAL Ace，5%同時置入兩者）。45例患者完成1年隨訪，全因死亡率10.8%，心血管死亡率7.7%，與器械無關的腦卒中發生率4.6%，術后30 d內的單瓣葉附著發生率4.6%，92%的患者NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級（P＜0.001）、6 min步行距離增加94 m（P=0.014）、KCCQ評分提高18分（P＜0.001），86%的患者TR≤2+（P＜0.001）。與基線時相比，右心重構良好：右心室舒張末期內徑［（4.0±0.9）cm比（3.5±0.7）cm，P＜0.001］、三尖瓣環直徑［（4.5±0.8）cm比（4.0±0.6）cm，P＜0.001］。研究提示，在手術高風險的嚴重TR患者中，使用PASCAL（Ace）系統進行T-TEER安全性好、TR程度持續降低、生活質量改善明顯。

PASTE回顧性多中心觀察性隊列研究［23］也觀察到和CLASP TR研究相似的結果，該研究納入235例TR患者，TR≥3+為91%，功能性TR 87%，NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級90%，63%置入PASCAL，35%置入PASCAL Ace，2%同時置入兩者。196例患者完成1年隨訪，全因死亡率和心血管死亡率分別為12%和6%，器械失敗率6%（多數為單瓣葉附著，1例無臨床后遺癥的器械栓塞），NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級67%，78%的患者TR≤2+，與基線相比6 min步行距離增加54 m［（264±115）m比（303±123）m，P＜0.001］、右心室舒張末期內徑［（56±9）mm比（53±9）mm，P＜0.001］、右心房面積［（39±13）cm2比（37±12）cm2，P＜0.001］。

3 T-TEER 技術在國內情況

目前，國內尚無注冊上市的T-TEER器械，已進入臨床研究的自主研發器械包括DragonFly-TTM（杭州德晉醫療科技有限公司）、SQ-Kyrin-TTM（上海申淇醫療科技有限公司）、NeoBlazarTM（江蘇臻億醫療科技有限公司）。

3.1 DragonFly-TTM系統

DragonFly-TTM系統的核心功能和技術參數可比擬TriClip和PASCAL（單側瓣葉獨立捕獲技術及雙調彎輸送系統），另外還具有一些獨特優勢［24］：其瓣夾中央的球形墊片可伸展壓縮，術中瓣夾完全夾閉后如果TEE提示瓣口面積小于最低標準或無法置入第2枚瓣夾，可于半夾閉的形態釋放，且中央展開的球形墊片可減少瓣夾內的中心性反流。2020年12月，DragonFly-TTM系統首次應用于臨床，術后TR由5+降到1+，2年隨訪時患者TR仍1+，NYHA心功能分級、右心房室結構、6 min步行距離改善明顯，提示DragonFly-TTM系統治療TR的可行性［25］。

3.2 SQ-Kyrin-TTM系統

SQ-Kyrin-TTM系統的獨特優勢包括：（1）4種尺寸的瓣夾（12/9 mm臂長，6/4 mm臂寬）；（2）單側瓣葉獨立捕獲技術；（3）導管多方向轉向功能；（4）導管內標記有利于純超聲引導。在2023年的歐洲心血管介入會議上公布了SQKyrin-TTM系統用于治療重度TR的首次人體試驗（first in man，FIM）研究［26］結果，納入12例功能性TR患者，基線NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，術后30 d隨訪全因死亡率和嚴重不良事件發生率均為0，91.7%的患者TR程度至少降低2級，91.7%的患者NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級，提示SQ-Kyrin-TTM系統治療TR的可行性。

3.3 NeoBlazarTM系統

該器械采用類似PASCAL的構架，具備獨立捕獲瓣葉的能力。2022年7月，NeoBlazarTM系統首次應用于臨床。目前，NeoBlazarTM系統治療TR的多中心前瞻性FIM研究，已有10例患者完成半年隨訪，TR≤2+的患者和NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級患者從基線時的0分別增加到80%和70%，半年無死亡，提示NeoBlazarTM系統治療TR的初步有效性和安全性。

4 T-TEER 的未來展望和挑戰

綜上所述，雖然目前的證據尚不能表明T-TEER可以增加患者預期壽命，降低患者死亡率，但顯示T-TEER技術的安全性良好，與藥物治療相比，并未增加死亡率、重大不良事件、心力衰竭再入院率，并且可以顯著提高生活質量，而對于TR這類可以顯著降低生活質量的慢性病變，一種安全有效并可改善生活質量治療方式是必要的。進一步分析，反流量的改善及殘余反流量與KCCQ評分明顯相關，再次驗證了T-TEER對生活質量改善的作用。 深入分析TRILUMINATE研究［17-20］在硬終點全因死亡或因心力衰竭再入院方面沒有獲益，可能因為：（1）三尖瓣患者耐受性較好，存活期相對較長，TRILUMINATE研究中兩組患者基礎年齡已高達78歲，但1年生存率均在90%水平，高齡患者影響生存因素本身就偏多；（2）TR自然病程相對較長，但該試驗時間相對較短，隨訪時間只有1年，可能暫時體現不出差別；（3）三尖瓣是一個相對隱秘容易被忽視的瓣膜、疾病譜較寬、發病機制不盡相通，引起TR的病變很多（肺動脈高壓、左心系統不良、右心功能差、心房顫動等），因此TR人群具有很大異質性。根據臨床實踐經驗，反流量特別巨大、瓣環極度擴張患者解剖上是不適合TEER的，而此類患者可能是降低三尖瓣反流獲益最明顯的人群。然而，哪類重度TR患者行T-TEER可有臨床獲益，哪類患者臨床獲益有限甚至不能獲益，未來應該進行更深入的研究和亞組分析。

目前，T-TEER多數應用于功能性TR且數量有限，對于原發性TR，經導管治療的證據更不足。因此，需要選擇合適的患者，才可以更好地提高T-TEER的臨床效果。初期臨床研究驗證了T-TEER的安全性與有效性，但仍缺乏高質量的前瞻性對照研究和長期的有效性觀察，加之三尖瓣解剖較復雜、右心室變異大、患者群體差異大等因素，T-TEER技術的循證醫學之路還將面臨諸多挑戰。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突