經導管主動脈瓣置換術2023 年度進展

王墨揚 周政 牛冠男 陳陽 豐德京 胡祥銘 史文冊 吳永健

經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）經過20多年的發展在全球范圍內已使百萬計主動脈瓣疾病患者受益。近年來針對低危主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者的重要研究結果使得TAVR的適應證范圍擴展到更廣泛的人群，TAVR進入發展快車道已經勢不可擋。目前在歐美發達國家每年進行的TAVR手術數量已超過傳統的外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR），而在我國截至2023年11月底有超過500家醫療單位累計完成了37 552例TAVR手術，僅2023年度就已完成13 572例，同樣呈現出穩步增長的趨勢［1］。2023年度TAVR領域在低危AS患者中的長期隨訪結果、主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）患者中的適應證拓展、二葉式AS患者中的應用、國內外瓣膜器械研發新技術創新以及全生命周期管理新理念等方面均取得了長足進步，在此謹將2023年度相關重要進展做一小結。

1 2023年度TAVR適應證循證研究的進展

TAVR外科低風險適應證獲批后，該類患者人群是否能夠從TAVR技術中長期持續獲益是目前循證研究探索的重要方向。2023年PARTNER 3研究5年隨訪［2］以及Evolut Low Risk研究4年隨訪［3］給該領域帶來了全新的結果。PARTNER 3研究共納入71家中心1 000例重度AS且手術低風險的患者，1∶1隨機分配行SAVR或TAVR，5年隨訪提示兩組在首要終點（全因死亡、腦卒中或心力衰竭再入院）發生率比較，差異無統計學意義（TAVR比SAVR：22.8%比27.2%，HR0.79，95%CI0.61～1.02，P=0.07）；次要終點方面（全因死亡、致殘性腦卒中、非致殘性腦卒中、心力衰竭再入院）兩組發生率相似。超聲心動圖結果提示，兩組患者5年內均能保持瓣膜血流動力學改善，結構性瓣膜衰?。╯tructure valve deterioration，SVD）發生率相似且較低（TAVR比SAVR：3.3%比3.8%）。Evolut Low Risk研究（1 414例患者，1∶1分配至SAVR或TAVR）則驗證了自膨脹式瓣膜TAVR的遠期獲益，4年隨訪結果顯示主要終點（全因死亡或致殘性腦卒中）發生率差異無統計學意義（TAVR比SAVR：10.7%比14.1%，HR0.74，95%CI0.54～1.00，P=0.05），主要終點的單個組成部分發生率，兩組差異也無統計學意義，但超聲心動圖分析提示TAV R組在所有測試時間點的血流動力學表現均優于SAVR組。此外，NOTION研究10年隨訪［4］數據顯示在外科手術風險低危AS患者中，TAVR組和SAVR組在復合終點事件（全因死亡、腦卒中和心肌梗死）發生率差異無統計學意義（65.5%比65.5%，HR0.99，95%CI0.74～1.32，P=0.93），且TAVR組生物瓣膜退化（包括SVD、非SVD、瓣膜血栓形成或心內膜炎）的發生率明顯低于SAVR組（67.8%比81.2%，P=0.007），TAVR組SVD［包括平均跨瓣壓差＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），自基線壓差改變至少10 mmHg，或出現中/重度AR或惡化］的發生率也明顯低于SAVR組（20.2%比37.7%，HR0.46，95%CI0.28～0.74，P=0.0008），提示TAVR技術在10年間依然展現了良好的獲益。以上針對于外科手術風險低危AS人群采用不同瓣膜行TAVR的長期隨訪結果給微創治療主動脈瓣疾病帶來循證醫學支持和巨大信心，尤其是對于耐久性和長期結果需求更高的年輕患者群體來說意義重大。

AR由于其特殊的結構和錨定方式一直以來屬于TAVR的高難解剖結構。2023年公布結果的SEASON-AR研究［5］是我國學者發起的多中心、隨機對照研究，其中79例外科高危及重度AR患者采用國產自膨脹式瓣膜行TAVR治療，單臂結果提示TAVR相關并發癥中，全因死亡率1.3%，瓣中瓣發生率19%，起搏器植入率27.8%；30 d時器械成功率75.9%，全因死亡率1.3%，起搏器植入率30.4%；6個月時全因死亡率5.1%，心力衰竭再入院率3.8%，缺血性腦卒中發生率1.3%。而今年美國經導管心血管治療學術會議（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）公布的ALIGN-AR試驗［6］提示了JenaValve Trilogy在嚴重的癥狀性單純AR高?；颊咧行蠺AVR的初步結果，該研究為多中心、非盲、單臂設計，共入選180例患者，結果提示安全性終點達到30 d性能目標（26.7%，P＜0.0001），有效性終點即全因死亡率達到12個月性能目標（7.8%，P＜0.0001）。在安全性終點中，新起搏器植入率24.0%，且在最后1/3植入患者中降至14%。超聲心動圖結果表現良好，有效瓣口面積大，跨瓣壓差低，任意程度的瓣周漏發生率低，左心室重構改善。今年發布的《單純主動脈瓣反流經股動脈主動脈瓣置換中國專家共識2023》［7］強調對于中/重度AR且有手術指征同時外科手術高風險的患者可考慮自膨脹式瓣膜行TAVR治療，但應充分術前評估解剖形態以保證手術效果。而隨著具有錨定裝置的TAVR器械逐漸成熟，未來對于AR的適應證將不斷得到拓寬和夯實。

二葉式主動脈瓣畸形一直以來是我國深耕的TAVR解剖適應證領域，在外科低?；榈妄g化趨勢下目前歐美國家TAVR二葉式主動脈瓣患者占比也明顯增加。2023年經導管瓣膜病治療大會我國團隊匯報研究成果顯示分析28家中心的Sievers分型為0型、二葉式重度AS且接受愛德華Sapien 3進行TAVR治療的患者112例，結果提示極低的死亡與致殘性腦卒中發生率0.9%、高達98.2%的技術成功率以及術后30 d持續改善的心功能和血流動力學指標相關［8］。該研究為球囊擴張式瓣膜治療0型二葉式重度AS患者的有效性和安全性提供了有力的循證醫學支持。此外Evolut Low Risk TAVR Bicuspid研究今年公布了3年隨訪結果［9］，該研究共納入61例外科手術低危的二葉式重度AS患者，隨訪30 d時，TAVR組死亡率0、致殘性腦卒中發生率0，永久起搏器植入率13.1%，僅1例患者在30 d時出現中度瓣周漏。長期隨訪提示主要終點（全因死亡或致殘性腦卒中）的累積發生率在第1年1.3%，第2年3.4%，第3年4.1%，該結果顯示了自膨脹式瓣膜在二葉式主動脈瓣患者中的長期安全性?；趯Χ~式主動脈瓣多年探索的結果和經驗，今年我國專家主導并發布的二葉式AS經導管主動脈瓣置入術治療國際專家共識［10］指出對于年齡超過70歲，且無TAVR禁忌證或主動脈病變的患者，TAVR是二葉式AS患者的合理治療選擇，但也強調應考慮瓣葉解剖類型和解剖危險分層。

2 2023年度新策略、新技術與器械相關研究進展

2023年在EuroPCR公布的FAST-TAVI Ⅱ研究［11］是一項多中心、隨機對照試驗，旨在評估TAVR術中使用“minimalist”策略來縮短住院時間的安全性和有效性。研究共納入1 829例行TAVR的患者，結果表明TAVR圍術期使用“minimalist”策略能縮短住院時間，在保障安全的前提下，節省醫療資源。BENCHMARK研究［12］也探索了最佳TAVR臨床實踐路徑對于減少住院時間的效果。該研究在28家中心進行，納入了2 405例TAVR患者。最佳TAVR臨床實踐路徑包括8條，分別為患者和家屬教育、基于術前風險分層的出院日期計劃、術后穿刺部位超聲或造影檢查、永久起搏器植入決策、術后早期活動、醫患互動交流、基于標準的出院、醫護團隊的協調性和一致性。研究結果表明，BENCHMARK最佳路徑可以顯著地減少住院時間，減少重癥監護室需求，在保證安全的情況下更具成本效益。

TAVR在心原性休克患者中的應用一直是臨床中的難題，一項利用美國胸科醫師協會/美國心臟病學會真實世界登記研究在2023年發表。該研究數據納入了309 505例使用Sapien 3或Sapien 3 Ultra瓣膜的TAVR患者，其中包含5 006例心原性休克患者。結果表明，與非心原性休克的TAVR患者相比，心原性休克患者與更高的住院期間和1年死亡率相關。而在存活超過30 d的患者中，兩組患者1年死亡率風險相似［13］?？紤]既往臨床研究均將心原性休克患者排除，而這項真實世界研究結果對心原性休克患者早期應用TAVR過渡以爭取長期獲益具有一定參考價值。

“煙囪”支架與瓣葉切割技術（BASILICA）預防TAVR相關冠狀動脈阻塞的大型真實世界對比研究結果在2023年EuroPCR大會上公布。該研究連續入選了20家中心，168例TAVR術前預測冠狀動脈阻塞高危的患者，71例患者采取“煙囪”支架技術，97例患者采取BASILICA技術?！盁焽琛敝Ъ芙M38%患者進行了左冠狀動脈支架保護，17%患者進行了右冠狀動脈支架保護，45%患者進行了雙側保護。BASILICA組14.4%患者切割了單個瓣葉，85.6%患者切割了雙側瓣葉。有效性終點評價中，“煙囪”支架組1例患者出現冠狀動脈閉塞，而BASILICA組有3例，技術成功率分別為98.5%、9 6.9%，兩組比較差異無統計學意義。然而，BASILICA組中有8例最終行緊急冠狀動脈支架置入術。研究隨訪1年，“煙囪”支架組的不良心血管事件發生率18.7%，BASILICA組19.9%，差異無統計學意義［14］。該結果表明，兩項技術都可以用于冠狀動脈保護，療效和安全性相當。然而，受限于觀察性研究的限制，無法保證兩組患者的解剖結構是對等的，也無法保證手術操作流程的一致性。我國也已有多家中心開展TAVR術中冠狀動脈保護技術并積累了初步經驗［15］，未來還需要更多研究以及創新器械來探索和實現TAVR術中的冠狀動脈保護優化策略。

使用Valvosof t進行的無創超聲治療AS患者首次人體試驗（f irst in man，FIM）研究［16］結果在2023年發表。該研究納入40例患者，采用不產生熱量、不打碎鈣化物的軟化瓣膜無創超聲技術得到了較好的臨床結果且不增加腦梗死風險，對于不能接受SAVR和TAVR的患者起到一定治療效果。

TAVR術前評估是人工瓣膜選擇及手術策略制定的關鍵步驟。國內團隊率先提出的測量方法和流程已廣泛用于指導TAVR術前評估［17］，但人工測量相對存在耗時、重復以及觀察者差異等不足。2023年完全由國內團隊自主研發的基于深度學習技術的全新算法相關研究結果發表，該算法具備全自動快速分析主動脈瓣復合區解剖變異及病變結構，并根據評估結果分析解剖危險因素的功能。研究結果顯示，該算法對于主動脈根部的徑線及空間坐標分析較低年資醫師更接近于高年資醫師結果，且在二葉式主動脈瓣、高鈣化等亞組表現穩定。該自動分析算法同時能評估相關結構解剖風險因素，并且效率方面較人工大幅提升［18］。此項研究成果開啟了國內TAVR術前全程智能化評估的時代。

2023年TCT公布的WATCH TAVR研究［19］是一項多中心、隨機對照、非劣效性研究，在伴有心房顫動的重度AS患者中比較TAVR+左心耳封堵術（left atrial appendage occlusion，LAAO）與TAVR+藥物治療的安全性和有效性。研究共納入了349例TAVR患者，有177例行TAVR+LAAO，172例行TAVR+藥物治療。結果表明，TAVR+LAAO在隨訪2年的全因死亡、腦卒中及大出血事件等主要復合終點發生率與藥物治療相比具有非劣效性，但TAVR+LAAO組患者動靜脈血栓栓塞發生率更高。該研究表明，TAVR+LAAO并不劣于TAVR+藥物治療，而當同期行LAAO時應考慮聯合手術的操作復雜性和血管并發癥發生風險。

今年EuroPCR公布的PORTICO IDE研究［20］是首個比較PorticoTM瓣膜與市售瓣膜在手術高?；驑O高危風險的癥狀性嚴重AS患者中的安全性與療效的大型隨機對照試驗。PorticoTM瓣膜為大網格及環內瓣設計，保證了瓣膜釋放后的冠狀動脈血流及再介入的可及性，其5年結果提示PorticoTM瓣膜全因死亡率（52.0%比48.1%，P=0.38）、腦卒中發生率（11.6%比12.9%，P=0.56）以及二者的復合終點發生率（55.6%比51.3%，P=0.42）與對照組比較，差異均無統計學意義，具有良好且穩定的平均跨瓣壓差和人工瓣口面積。

2023年TVT公布了美敦力新一代產品Evolut FX相較于Evolut PRO+在TAVR手術中的真實世界研究早期結果［21］。該研究納入了701家中心5 758例行TAVR的患者，1 700例使用了Evolut FX，4 058例使用了Evolut PRO+。結果表明，Evolut FX在保持良好血流動力學情況下，進一步減少了瓣膜重新定位以及重大/危及生命出血的發生，縮短了手術時間，提高了手術成功率。Evolut FX系統通過重新設計了導管頭端，能夠更平滑、更靈活地進行輸送，提高了對解剖結構的適應性，導管頭端可以360°自由運動并實現交界對齊，研究提示器械改進對于臨床短期療效具有正面促進作用。

2023年EuroPCR公布了波士頓科學的二代主動脈瓣產品Acurate neo2的5年隨訪［22］結果。這項研究納入了9家歐洲中心的120例TAVR患者。結果表明，Acurate neo2的5年全因死亡和腦卒中發生率與其他中高危TAVR患者臨床試驗的結局相當，術后1年未發現中度以上瓣周漏的發生，60.0%的患者為無/微量瓣周漏，37.3%為輕度瓣周漏。相比于一代TAVR瓣膜Acurate neo，Acurate neo2將密封裙邊面積增大了60%，具有更低的瓣周漏發生率。

3 2023年度TAVR中國器械研發進展

2023年度國內TAVR器械發展迅速，目前已經有多款瓣膜在我國上市應用，同時超過20款在研瓣膜蓄勢待發，一些具有特殊設計及特殊解剖適應性的全新瓣膜逐步進入臨床研究階段（圖1）。2023年1月全球首款可調控經導管治療AR瓣膜PIONEER TAVR（科凱生命科學）完成FIM研究，納入的10例患者均成功完成1個月隨訪，并于5月開始臨床入組［23］。2023年4月KoKaValve球囊擴張式瓣膜（科凱生命科學）全國首例注冊試驗注冊臨床研究正式啟動。2023年5月經心尖自膨脹Xcor瓣膜（圣德醫療）完成全國多中心臨床入組并取得良好即刻效果。2023年7月經股動脈J-valve（健適杰成）完成全國多中心臨床試驗入組，其研究結果將為經股動脈TAVR治療單純AR患者帶來重要循證支持。2023年7月針對AR的DOCS VALVE?（武漢唯柯）完成FIM研究首例，目前完成9例FIM手術成功率100%。2023年7月TaurusTrioTM（沛嘉醫療）全國多中心臨床試驗開始入組置入。2023年9月Torr valve（康迪泰科）球囊擴張式瓣膜完成首例FIM研究。2023年9月國內首個可控彎VitaFlow?Ⅲ可回收輸送系統（微創心通）成功用于嚴重心力衰竭的重度AS患者，開啟FIM可行性研究。2023年11月球囊擴張式瓣膜Muguet A（心暢醫療）全國多中心臨床試驗入組完成。2023年11月Venus Vitae（杭州啟明醫療）球囊擴張式瓣膜完成首例FIM置入。2023年11月Hanchor Valve（上海翰凌醫療）完成全國多中心臨床入組。2023年12月Sciencrown（樂普醫療）的FIM研究、1個月隨訪結果及1年隨訪結果也相繼發表［24-25］。2023年開始進行探索的器械具有很強的創新性和代表性，其臨床表現及研究結果值得期待。

圖1 TAVR 器械在中國的應用及最新進展Figure 1 The application and latest progress of TAVR devices in China

4 結語

2023年度TAVR領域取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰。雖然我國TAVR手術量逐年上升，技術日趨成熟，自主研發的器械亦在蓬勃發展，但不可否認的是，目前缺乏我國人群的大規模、前瞻性隨機對照研究數據，瓣膜研發及核心技術與國外尚存在差距。展望未來，隨著更多循證醫學證據的積累和技術的不斷突破，有理由預期TAVR將更加成熟，適應證更為廣泛。未來TAVR有可能成為AS，甚至AR患者的首選干預治療方法，更多患者將直接從TAVR中獲益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突