經導管主動脈瓣置換術后新發傳導阻滯的危險因素分析及預測

劉家樂 陳澤偉 易巖峰 唐一瑞 方臻飛

經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）作為心臟瓣膜病中的一項重要介入技術已迅速獲得認可，適用于主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的高?；颊?。雖然TAVR的器械在不斷更新換代，整體術后并發癥發生率也處于下降趨勢，但術后新發傳導阻滯（new-onset conduction disturbance，NOCD）的發生率仍居高不下，平均永久性起搏器（permanent pacemaker implantation，PPM）植入率為13%［1-2］。最新一項薈萃分析顯示，TAVR術后NOCD會增加心血管事件的發生風險及長期死亡率［3］。

盡管國外對TAVR術后NOCD的影響因素已有相關報道，包括患者的性別、主動脈瓣復合體鈣化分布、瓣環直徑、是否存在右束支傳導阻滯等［1，4-5］，但由于國內AS患者具有二葉瓣畸形高發和瓣膜鈣化較為嚴重的特點，區別于歐美國家患者的解剖特征。同時，國內市場上使用的經導管心臟瓣膜與國外同類產品在許多方面均存在顯著不同。鑒于此，開展專門針對國內患者的NOCD預測因素研究對于指導臨床治療尤為關鍵［6-8］。因此，本研究旨在通過對TAVR術后患者的臨床數據進行深入統計分析，以識別相關的影響因素。對研究發現的影響因素進行多因素回歸分析，對連續性變量設定界值，探究TAVR術后NOCD的獨立危險因素，將其納入風險預測模型，并對模型效能進行評價，用于指導臨床應用，針對NOCD高風險人群進行TAVR手術策略的調整。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2016年1月至2022年3月在中南大學湘雅二醫院接受TAV R的患者作為研究對象，并對患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：（1）主動脈瓣峰值流速≥4 m/s，或瓣口面積＜1.0 cm2，或平均跨瓣壓差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或存在重度主動脈瓣反流；（2）患者接受TAVR；（3）完整的CT血管造影（CT angiography，CTA）圖像和心電圖數據。排除標準：（1）術前具有PPM植入的指征或已經植入PPM；（2）術前存在左束支傳導阻滯（left bundle branch block，LBBB）；（3）曾行外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）；（4）術中死亡或需要轉為外科手術的患者。

200例患者中，2例術前已植入或需植入PPM，10例患有LBBB，1例曾行SAVR，3例在手術中轉為外科手術或死亡。根據納排標準，本研究最終納入184例患者。以上信息收集均嚴格保密，且已通過中南大學湘雅二醫院倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 超聲心動圖參數測定 對患者在TAVR術前使用經胸超聲心動圖，于胸骨旁左心室流出道長軸切面測定以下參數：左心室舒張末期內徑、室間隔厚度、左心室射血分數、收縮期峰值流速、最大跨瓣壓差、平均跨瓣壓差、瓣口面積，同時統計是否存在單純重度主動脈瓣反流，是否存在中度及以上的主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣反流，以及是否肺動脈壓力≥35 mmHg。

1.2.2 CTA圖像采集 術前行常規冠狀動脈CTA，并用3-mensio軟件完成測量并出具分析報告。使用模擬曲線法對患者瓣環的最小直徑、最大直徑、周長、面積進行測量，根據Sievers的分類標準確定瓣葉的類型［9］，其中針對二葉式主動脈瓣，采用針對不同二葉式主動脈瓣類型的新標準化方法確定其瓣葉平面［10］，隨后測量主動脈角度及室間隔膜部長度。主動脈角度測量方式見圖1。

1.2.3 TAVR手術影響因素 （1）測量人工瓣膜置入深度。①選擇人工瓣膜完全釋放并完成球囊后擴張或瓣中瓣置入后的影像序列進行測量。對于三葉瓣或Type 1型的二葉瓣，選擇主動脈根部造影圖像序列中的右冠狀動脈中心位或左右冠狀動脈重疊位；對于Type 0型二葉瓣，選擇主動脈根部造影圖像序列中雙竇展開位的影像。②仔細查看所選圖像序列，找到能清楚顯示無冠竇底部的某一幀圖像。③以無冠竇底部為起點，到無冠竇側瓣架的入口為終點畫線。對于無冠竇底部不清晰的圖像，通過對比術前未置入人工瓣膜時的主動脈根部造影圖像來準確定位無冠竇底部位置。測量方式見圖2。（2）錨定區尺寸比定義為人工瓣膜錨定區與自身瓣環根據周長或面積所計算出的直徑（以下簡稱“周長徑”和“面積徑”）之比。對于自膨脹式瓣膜，錨定區定義為瓣架底部上5 mm處瓣架周長徑，錨定區尺寸比為錨定區與瓣環周長徑比值；對于球囊擴張式瓣膜，錨定區尺寸比為人工瓣膜型號與瓣環面積徑比值。

圖2 人工瓣膜置入深度測量方式Figure 2 Schematic diagram of implantation depth measurement method

1.2.4 結局定義與分組 本研究將TAVR術后NOCD作為結局事件，分為NOCD組和非NOCD組。NOCD定義為TAVR術后新發高度或三度房室傳導阻滯或LBBB，并持續至出院前。心臟傳導阻滯采用美國心臟病學會/美國心臟協會發布的2019年心動過緩和心臟傳導阻滯患者管理指南中的定義［11］。（1）三度房室傳導阻滯定義為房室分離或心房顫動伴持續性室性緩慢節律（＜50次/分）。（2）高度房室傳導阻滯的心電圖特征包括：二度2型房室傳導阻滯且QRS波≥120 ms；2∶1房室傳導阻滯且QRS波≥120 ms；連續2個以上P波未傳至心室；短暫性的三度房室傳導阻滯；心房顫動伴心臟停搏＞3 s或心室率＜50次/分。（3）LBBB的心電圖特征包括：QRS波≥120 ms，I、V5、V6導聯R波寬大無Q波，V1、V2導聯寬QS波或rS波，以及T波與QRS主波相反。

1.3 統計學分析

所有數據使用SPSS 24.0軟件及R語言版本4.2.1完成統計分析。對于呈正態分布的連續變量，使用均數±標準差表示，并通過Studentt檢驗進行組間比較。對于非正態分布的連續變量，則使用中位數（四分位數間距）［M（Q1，Q3）］表示，通過Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。分類變量則用頻次和百分比表示，并通過χ2檢驗或Fisher精確概率法進行組間比較。統計學顯著性的閾值設定為雙側P＜0.05。對于有顯著統計學意義的連續性變量（P＜0.05），以NOCD為終點，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線并計算曲線下面積（area under ROC curve，AUC），取約登指數最大時的變量值作為界值，并給出使用該界值預測的敏感度和特異度。將NOCD組和非NOCD組間存在顯著統計學差異的影響因素（P＜0.05）納入單因素和多因素分析，根據多因素Logistic回歸分析得出的獨立危險因素構建對TAVR術后NOCD預測的模型，給出模型的效應指標，包括敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料的比較

184例患者平均年齡（72.7±5.4）歲，女80例（43.5%），身體質量指數（22.2±3.5）kg/m2。57例（31.0%）患者TAVR術后出現了NOCD（NOCD組），非NOCD組127例（69.0%）。NOCD組高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、冠心病患者比例略高于非NOCD組，而暈厥史、紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級≥Ⅲ級、糖尿病、心肌梗死、高脂血癥的患者比例略低于非NOCD組，但兩組間差異均無統計學意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組基線資料及瓣膜病變類型比較Table 1 Comparison of baseline characteristics and valve disease between two groups

2.2 兩組患者超聲心動圖參數比較

所有患者的左心室舒張末期內徑（54±8）mm，左心房內徑（42±6）mm，右心室內徑（31±4）mm，室間隔或左心室后壁厚度（12±2）mm，升主動脈內徑（37±5）mm，左心室射血分數（49±12）%。兩組間各心腔大小以及左心室收縮功能比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

184例患者中，173例診斷為重度AS（94.0%），主動脈瓣峰值流速為（501±86）cm/s，主動脈瓣最大跨瓣壓差為（109±69）mmHg，主動脈瓣平均跨瓣壓差為（60±22）mmHg，瓣口面積為（0.59±0.21）cm2，以上參數在NOCD組與非NOCD組間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。NOCD組與非NOCD組重度AS比例比較，差異有統計學意義（87.7%.比96.9%，P=0.038）。NOCD組單純重度主動脈瓣反流比例明顯高于非NOCD組［12.3%比3.1%，P=0.037］，差異有統計學意義（表1）。

2.3 兩組患者心電圖參數比較

NOCD組和非NOCD組術前心電圖的平均QRS波寬度、PR間期、心率等均處于正常范圍值內。NOCD組術前一度房室傳導阻滯低于非NOCD組［7.0%比11.8%，P=0.323］，右束支傳導阻滯［8.8%比6.3%，P=0.545］、心房顫動［24.6%比14.2%，P=0.086］高于非NOCD組，但差異均無統計學意義（表2）。

表2 兩組心電圖及CTA 解剖特征比較Table 2 Comparison of electrocardiogram and CTA anatomical features between two groups

2.4 兩組患者CTA解剖特征比較

NOCD組三葉瓣略高于非NOCD組（50.9%比41.7%），Type 1型二葉瓣（19.3%比25.2%）和Type 0型二葉瓣（28.1%比31.5%）均略低于非NOCD組，但兩組間主動脈瓣鈣化體積、瓣葉分型、瓣環和流出道周長與面積、室間隔膜部長度比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。所有患者平均主動脈角度53.8°，NOCD組主動脈角度明顯大于非NOCD組［（57.7±10.3）°比（52.0±9.0）°，P＜0.001］，差異有統計學意義（表2）。

2.5 兩組患者手術因素及人工瓣膜類型比較

170例（92.4%）患者進行了球囊預擴張，88例（47.8%）患者進行了球囊后擴張，NOCD組球囊預擴張（86.0%比95.3%）和后擴張（40.4%比51.2%）較非NOCD組低，但僅預擴張比例兩組間比較差異有統計學意義（P=0.028）。NOCD組有22.8%置入了瓣中瓣，略高于非NOCD組（18.9%），但差異無統計學意義。所有患者平均錨定區尺寸比（122±24）%，人工瓣膜平均置入深度（5.5±4.6）mm。NOCD組的錨定區尺寸比更大［（129±28）%比（120±21）%，P=0.018］，且人工瓣膜的置入位置明顯深于非NOCD組［（7.2±5.1）mm比（4.8±4.2）mm，P=0.001］，差異均有統計學意義。兩組不同人工瓣膜類型比例差異均無統計學意義（均P＞0.05，表3）。

表3 兩組手術策略比較Table 3 Comparison of surgical strategies between two groups

2.6 TAVR術后NDCD危險因素的回歸分析及預測價值

將NOCD發生作為陽性預測結局，繪制主動脈角度、錨定區尺寸比、人工瓣膜置入深度的ROC曲線，3個因素AUC分別為0.665、0.616、0.642。通過計算約登指數，得到各因素診斷效能最高的界值：主動脈角度為54.5°，錨定區尺寸比為122.9%，人工瓣膜置入深度為5.7 mm。使用3個危險因素構建邏輯回歸模型，評估對NOCD的預測價值，結果顯示其預測價值高于單獨危險因素，AUC 0.709（圖3、表4）。單因素分析顯示，NOCD組中單純重度主動脈瓣反流患者的比例較高（OR4.31，95%CI1.21～15.35，P=0.016），錨定區尺寸比更大（OR2.11，95%CI1.11～4.03，P=0.022），更少進行球囊預擴張（OR3.29，95%CI1.09～9.98，P=0.028）。對單因素分析中NOCD組與非NOCD組存在顯著差異的因素進行多因素回歸分析顯示， 主動脈角度＞54.5°（OR3.78，95%CI1.86～7.63，P＜0.001）和人工瓣膜置入深度＞5.7 mm（OR3.39，95%CI1.68～6.85，P＜0.001）為TAVR術后的獨立危險因素（表5）。

表4 ROC 曲線效能Table 4 ROC curve effi ciency

表5 TAVR 術后NOCD 危險因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析Table 5 Univariate and multivariate logistic regression analysis of risk factors for NOCD after TAVR

圖3 各危險因素預測TAVR 術后NOCD 的ROC 曲線Figure 3 ROC curves of each risk factor predicting NOCD after TAVR

3 討論

本研究主要發現如下：（1）TAVR術后NOCD發生率為31.0%，單純重度主動脈瓣反流患者術后NOCD發生率為63.6%（7/11）；（2）TAVR術后出現NOCD的患者存在更大的主動脈角度和錨定區尺寸比、更深的人工瓣膜置入位置的特點，并確立了上述因素用于預測NOCD的界值；（3）通過多因素回歸分析得出主動脈角度＞54.5°、人工瓣膜置入角度＞5.7 mm是NOCD的獨立危險因素，評估了各危險因素及多個危險因素的預測模型效能。

本研究中單純重度主動脈瓣反流患者TAVR術后NOCD的發生率63.6%（7/11）相比于AS的患者28.9%（50/173）更高，這可能是由于所置入的人工瓣膜的尺寸更大、位置更深，通常需要更大的錨定區尺寸比來適應單純重度主動脈瓣反流患者無鈣化、限制結構少等特點［12-13］。Abramowitz等［14］研究表明主動脈角度大于48°會降低自膨脹式瓣膜的手術成功率，增加瓣周漏的發生風險。本研究中患者平均主動脈角度53.8°，可能是由于中國二葉瓣患者居多，主動脈橫位心較為多見，因此主動脈角度較大［8］。本研究發現NOCD組與非NOCD組比較，主動脈角度差異有統計學意義（P＜0.001），提示當主動脈角度超過一定范圍時，TAVR術后NOCD的發生風險將增加。本研究結果顯示，當主動脈角度達到54.5°時，NOCD的發生概率增加了3.78倍，表明這是NOCD的一個獨立風險因素。此外，該預測因素的敏感度為0.632，特異度為0.669。

本研究結果表明球囊擴張式瓣膜的NOCD發生率低于自膨脹式瓣膜，可能是由于自膨脹式瓣膜瓣架較長、錨定區直徑較大的特點，其NOCD發生率較高［15-17］。自膨脹式瓣膜的錨定區尺寸比通常位于120%以上，其目的主要是為患者提供更大的主動脈瓣口面積，同時減少瓣周漏的發生，但是主動脈瓣周結構會受到更大的壓迫力量，如瓣架置入深度正好位于傳導束水平，傳導束受到更大的徑向壓力而發生NOCD［18-20］。Kiani等［18］根據731例置入Sapien 3的患者數據建立了預測TAVR術后PPM植入需求的危險評分，該項評分中錨定區尺寸比大于115.6%是PPM植入的獨立預測因素（OR1.9，P=0.041）。然而本研究單因素分析中NOCD組錨定區尺寸比大于122.9%的比例較高（OR2.11，95%CI1.11～4.03，P=0.022），但在多因素回歸分析中提示其對NOCD的發生無顯著影響。

與SAVR通過縫合置入生物瓣的方式不同，TAVR是經過外周血管將生物瓣輸送至心臟，通過金屬支架將生物瓣膜錨定于主動脈瓣復合體，因此人工瓣膜底部會接觸甚至壓迫走行于主動脈瓣下的傳導束。隨著對TAVR術后NOCD的關注，人工瓣膜置入深度成為了多項研究關注的重點因素，也證實了置入越深，越容易發生NOCD這一觀點［21-23］。本研究中人工瓣膜平均置入深度為（5.5±4.6）mm，NOCD組人工瓣膜的置入位置明顯深于非NOCD組（P=0.001），也充分證實了這一觀點。在本研究中，當置入深度超過5.7 mm時，被認定為NOCD的一個獨立危險因素，同時這也是預測NOCD風險的最佳閾值。

通過多因素Log is t ic回歸分析得出主動脈角度＞54.5°和人工瓣膜置入深度＞5.7 mm為TAVR術后的獨立危險因素，并且具有一定預測價值。因此在臨床實踐中對于主動脈角度＞54.5°的患者，TAVR術中應盡量高位或零位釋放人工瓣膜，由于國產自膨脹式瓣膜瓣架展開后菱形網格通常為6 mm，因此可在自膨脹式瓣膜釋放至功能位時對置入深度進行評價，如整個菱形格位于瓣環下方，則可認為會大大增加NOCD的發生率，應重新定位釋放。

本研究作為單中心回顧性分析，仍存在一定的不足之處：（1）混雜因素偏多，研究人群使用了不同類型的人工瓣膜，病變類型和瓣葉分型也不一致，雖然得出了主動脈角度、人工瓣膜置入深度為獨立預測因素，但是否適用于不同臨床情形尚需進一步研究；（2）樣本量不足，依然需要前瞻性、多中心的研究來進行驗證；（3）本研究所涵蓋的患者樣本時間跨度較長，受到TAVR介入治療技術、操作經驗及心電圖測量誤差等因素的影響，研究結果在當前實際應用中可能存在一定程度的偏差。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突