托法替布治療斑禿的短期療效與安全性

王祖艷, 軒俊麗, 王哲新

開封市人民醫院,河南 開封 475000

斑禿(alopecia areata,AA)是一種常見慢性器官特異性自身免疫性毛發脫失性皮膚病,典型皮損呈局灶性圓形、類圓形脫發斑,可累及頭發、眉毛、睫毛、胡須、腋毛等[1]。發病機制不詳,多數觀點認為AA屬1型炎癥性疾病,即病毒感染等觸發事件打破毛囊免疫豁免機制后致毛囊自身抗原暴露于自身反應性細胞毒性CD8+NKG2D+T細胞,進而誘發自身免疫反應、毛囊損傷、毛發脫失;但亦有觀點認為,2型炎癥及Th17相關炎癥介質亦參與發病[2-3]。傳統AA治療包括糖皮質激素(簡稱“激素”)、米諾地爾、接觸性免疫療法、免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環孢素)等[3]。激素是AA治療主流用藥,其皮損內注射被部分學者視為成年AA的一線治療[4],外用療效確切且僅次于皮損內注射,系統應用則為急性進展期AA最常用給藥方法[5-6]。但激素長期外用可致毛細血管擴張等,長期系統應用可致肥胖、血壓/血糖波動、下丘腦—垂體腎上腺素軸抑制等不良反應[7-8]。5%米諾地爾外用治療斑片型AA有效,但其單用治療泛發性AA不足以實現完全性毛發再生,故常需與其他治療(如激素)聯用[9]。為避免激素等藥物產生較高的不良反應,Janus激酶抑制劑(Janus kinase inhibitors,JAKi)、生物制劑、富血小板血漿等新型治療手段被嘗試用于AA治療[3]。托法替布是一種JAK1/3抑制劑,已獲批用于治療類風濕性關節炎、銀屑病關節炎及潰瘍性結腸炎等,國外已有部分研究提示其治療AA有效[10-11],但國內相關報道相對較少。本研究旨在進一步了解托法替布治療斑禿的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年12月開封市人民醫院經治斑禿患者80例,其中男47例,女33例;年齡18～47歲,平均(31.66±4.14)歲;病程1～42個月,中位病程為7個月。臨床分型:斑片型61例(≤3片44例,>3片17例)、網狀型8例、彌漫型5例、全禿6例;脫發面積:<25%者47例,25%～49%者19例,50%～74%者7例,75%～100%者7例;拉發試驗結果:陽性58例,陰性22例;有AA家族史7例。納入標準:①符合《中國斑禿診療指南(2019)》所述AA診斷標準[12];②病歷資料完整;③患者了解本研究并簽署知情同意書。排除標準:①近1月內給予系統或局部藥物治療AA者;②對托法替布等藥物過敏者;③合并乙肝、丙肝、肺結核等感染性疾病者;④肝腎功能不全者;⑤合并血液系統疾病者;⑥合并內臟實體腫瘤者;⑦合并系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病者;⑧合并焦慮癥、抑郁癥等精神類疾病者。本研究得到開封市人民醫院醫學倫理委員會的批準(批件號2024-LW-001)。

采用抽簽法(即自研究開始日起,將所有納入病例依次排序,序號為奇數者歸入對照組,序號為偶數者歸入觀察組),將所有患者分為觀察組(40例)與對照組(40例)。觀察組中男22例,女18例,年齡18～45歲,病程1～42個月;對照組中男25例,女15例,年齡19～47歲,病程1～39個月。兩組性別、年齡、病程、臨床分型、脫發面積、拉發試驗結果等一般資料間差異均無統計學意義(均P>0.05,表1)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組:給予醋酸潑尼松片每天早上0.3 mg/kg口服(天津力生制藥股份有限公司;國藥準字H12020123)、米諾地爾酊每天2次外用(規格:5%,60 mL:3 g;浙江萬晟藥業有限公司;國藥準字H20010714)。觀察組:給予枸櫞酸托法替布片每天早上5 mg口服(南京正大天晴制藥有限公司;國藥準字H20193281)、米諾地爾酊每天2次外用。兩組均連續治療8周。

1.2.2 臨床療效觀察 采用佳能EOS90D單反相機,分別于治療前、治療4周及治療8周時拍攝皮損照片,拍攝環境需光線充足,皮損局部放置標尺。于治療前、后均行拉發試驗。通過對比治療前、后皮損照片對比了解毛發新生情況及新生毛發的密度、粗細、色澤等,結合拉發試驗結果判定臨床療效,判斷標準[13]如下:痊愈:全部毛發新生且密度、粗細、色澤正常,拉發試驗陰性;顯效:毛發新生≥70%且密度、粗細、色澤接近正常,拉發試驗陰性;有效:毛發(包括毳毛及白發)新生≥30%,拉發試驗陰性;無效:毛發新生<30%,或繼續脫發,或拉發試驗陽性。痊愈率=痊愈例數/總例數×100%。

1.2.3 不良反應觀察 記錄兩組治療期間頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、口角單純皰疹等發生情況;每2周復查1次肝腎功能,以評估藥物耐受性。不良事件癥狀輕微者及時給予對癥處理,癥狀嚴重者及時停藥。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0對所有數據進行統計學分析。兩組年齡采用均數±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;病程采用中位數表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;兩組性別可比性、療效、不良反應發生率及觀察組亞組療效的比較等采用卡方檢驗,當1≤n<5時,采用Bonferonni連續校正法,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

治療4周,兩組痊愈率、顯效率及有效率間差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療8周后,觀察組痊愈率高于對照組(P=0.014)。兩組治療前后典型臨床圖片見圖1。

圖1 兩組患者典型臨床圖片Figure 1 Typical clinical pictures in the two groups.

2.2 觀察組各亞組痊愈率比較

治療8周后,比較不同性別、病程、臨床分型、脫發面積、拉發試驗結果及有無家族史的斑禿患者的痊愈率,結果顯示,不同性別、臨床分型、脫發面積及有無AA家族史患者間痊愈率的差異均無統計學意義(均P>0.05);病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P=0.001);拉發試驗陽性者痊愈率高于拉發試驗陰性者(P=0.009,表3)。

表3 治療8周后觀察組各亞組痊愈率比較 [例(%)]Table 3 Comparison of the clinical efficacy among the subgroups in the observational group after 8-week treatment [Case(%)]

2.3 兩組不良事件發生率比較

兩組均有患者分別發生頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、肝酶升高及口角單純皰疹,但兩組各不良事件發生率間差異均無統計學意義(均P>0.05,表4)。兩組不良事件均呈一過性,給予對癥處理后均可緩解,無脫落病例。

表4 兩組不良事件發生率對比 [例(%)]Table 4 Comparison of the adverse events between the two groups [Case(%)]

3 討論

基于AA自身免疫相關毛囊微炎癥反應,國內外傳統AA治療均將激素(內服、外用、皮損內注射)視為AA治療的主流用藥[12, 14],故本研究將潑尼松口服作為對照。激素治療AA療效雖確切,但也有一定缺點與不足,如長期系統應用可影響患者血糖、血壓、骨質密度,長期外用可致局部毛細血管擴張、繼發毛囊炎、皮膚萎縮紋等,使得“激素恐懼”成為相對普遍的社會現象,故而尋求激素備選用藥相對迫切[15]。

C3H/HeJ鼠皮膚移植模型研究發現多種JAK-STAT依賴性細胞因子(如:IFN-γ、IL-15等)在AA發生中作用關鍵[16-17]。Torre-Gomar等[18]亦發現 AA發病機制可見Th2型炎癥的白介素表達改變、特應性相關蛋白基因突變、IgE介導的免疫應答及經JAK信號通路調控細胞因子(IL-2、IL-15、IFN-γ等)的表達上調。故可認為JAK-STAT信號通路為參與AA發生的重要信號通路之一。人類JAKs共有4個成員(即JAK1、JAK2、JAK3及TYK2),每個成員均關聯相應細胞因子受體,當配體與相應細胞因子受體結合后,JAKs可磷酸化STATs,而后磷酸化STATs可轉運至胞核并結合于特定DNA序列、調控基因轉錄[19]。JAKi可通過干擾T細胞介導炎癥反應信號通路中多種細胞因子的表達從而發揮治療作用,已被嘗試用于治療多種炎癥性及血液系統疾病,亦有望成為AA治療備選[16, 20-21]。

Jabbari等[10]采用托法替布(5 mg/次,每日2次)治療12例中重度AA,治療無應答者增加用量(10 mg/次,每日2次),8例可見≥50%毛發再生,3例可見<50%毛發再生,1例未見毛發再生。Kennedy等[11]給予66例重度AA、全禿及普禿患者托法替布(5 mg/次,每日2次)治療3個月,64%可見毛發再生,32%可見SALT評分改善≥50%;AA比全禿及普禿應答率更高;病程更短、治療前頭皮活檢示毛球周炎癥浸潤與SALT評分改善相關;停藥8.5周可見復發。Kibbie等[22]給予11例8～18歲兒童AA口服托法替布,結果8例(72.7%)可見毛發再生。本研究發現,治療8周后,觀察組痊愈率高于對照組(P<0.05),提示托法替布治療AA短期療效優于潑尼松,此外,病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P<0.05),拉發試驗陽性者痊愈率高于拉發試驗陰性者(P<0.05),與既往研究一致;但不同性別、臨床分型、脫發面積及AA家族史患者間痊愈率無統計學差異(P均>0.05),與既往研究存在偏差,原因可能與所納入病例數量、病情輕重、病程長短、療程較短及隨訪時間較短等因素相關。

托法替布已被證實在成年人(5～10 mg/次,每日2次)、青少年(5 mg/次,每日2次)、青春期前(5 mg/次,每日1次或2次)及≤5歲(1.5～5 mg/次,每日1次)人群AA中均可見積極結果,且副作用最小,但停藥后可見復發,故而或需維持治療[3]。一項Meta分析共納入來自30項研究的289例接受JAKi治療AA患者,72.4%可見應答,45.7%應答良好,21.4%部分應答;毛發開始再生的平均時間為2.2±6.7個月,毛發完全再生的平均時間為6.7±2.2個月;37例可見復發,復發時間為停藥2.7個月后[23]。另一項系統回顧及Meta分析共納入12項研究中的346例患者,其中288例口服托法替布、58例口服魯索替尼,亞組分析發現藥物選擇、平均年齡、性別比例、AA亞型均不影響治療反應[24]。國內Guo等[25]亦進行了一項系統回顧與Meta分析,共納入14項研究(6項臨床試驗、8項觀察性研究)的275例患者,發現托法替布治療AA明確有效,良好/完全毛發再生率為54%(95%CI:46.3%,61.5%),部分應答率為26.1%(95%CI:20.7%,32.2%)。本研究發現,觀察組治療8周的痊愈率為60%,療效稍優于既往研究,或與本研究所納入輕癥AA比例偏高、短病程患者比例偏高、療效標準差異等相關。

JAK抑制劑最常見的不良反應包括感染風險增加(上呼吸道感染、泌尿道感染及帶狀皰疹)、肝酶升高、高脂血癥、血細胞減少及靜脈栓塞等[2-3]。Yu等[24]研究發現托法替布治療AA最常見不良事件為感染及實驗室檢查結果異常且治療周期>6個月者實驗室檢查結果異常率更高。Guo等[25]發現托法替布治療AA最常見不良事件主要包括上呼吸道感染、頭疼、痤瘡且多較輕微。Kennedy等[11]亦發現托法替布治療AA全禿及普禿的不良事件僅限Ⅰ/Ⅱ度感染。本研究對治療過程中所有治療相關不良事件進行了簡要監測,發現兩組患者頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、肝酶升高及口角單純皰疹發生率間無差異(均P>0.05),且兩組不良事件均呈一過性,給予對癥處理后均可緩解,提示托法替布短期應用期間治療相關不良事件并不會明顯增加,短期安全性良好,與既往研究基本一致。

綜上所述,本研究表明托法替布治療AA短期痊愈率優于激素,短病程、拉發實驗陽性與高痊愈率相關,短期用藥安全性良好。后續研究中,需增加長期隨訪及停藥后復發情況評估,增加納入病例數量以便細化各亞組因素分析,以進一步評估托法替布對AA的治療效果。