生物制劑在慢性自發性蕁麻疹治療中的應用進展

黃雪梅, 歐珊珊, 陳教全, 鄒薈,2, 陳紫嫣,2, 吳偉鴻,2, 吳慧,2,李潤祥, 朱慧蘭

1.廣州市皮膚病防治所,廣東 廣州 510095; 2.廣州醫科大學,廣東 廣州 511436

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現的一種局限性水腫反應[1],根據有無明確的誘發因素可分為誘導性蕁麻疹和自發性蕁麻疹,而自發性蕁麻疹根據病程是否超過6周,可分為急性自發性蕁麻疹和慢性自發性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)。CSU是一種臨床上常見的免疫相關性皮膚病,我國患病率可達1.29%～2.70%[2]。CSU具有反復發作的特點,可嚴重干擾患者的學習、工作及生活等。治療上,《中國蕁麻疹診療指南(2022版)》推薦以第二代H1受體拮抗劑(second-generation H1-antihistamine, sgAH)作為一線藥物,若標準劑量下sgAH治療1～2周后仍未控制癥狀,可將sgAH增至最高4倍標準劑量或更換抗組胺藥種類,或聯合其他二代或一代抗組胺藥;若治療2～4周后患者仍無應答,推薦使用奧馬珠單抗治療[1]。奧馬珠單抗是目前唯一獲批用于抗組胺治療不佳CSU的生物制劑[3],但并不是所有患者都對奧馬珠單抗應答。對于使用奧馬珠單抗治療后仍未控制癥狀的患者,指南推薦可使用環孢素、糖皮質激素等藥物治療[1]。此外,近年來不少針對CSU發病過程的新型生物制劑陸續出現。因此,本文就CSU治療相關生物制劑進行綜述。

1 CSU的發病機制

CSU發病機制尚未完全清楚,目前研究認為肥大細胞是蕁麻疹發病過程中關鍵的效應細胞[1]。肥大細胞表面表達有一系列受體,包括IgE高親和力受體(FcεRⅠ)、IgE低親和力受體(FcεRⅡ,又稱CD23)、細胞因子受體等活化性受體和唾液酸結合的免疫球蛋白樣凝集素8(Siglec 8)等抑制性受體[4]。免疫、炎癥及凝血級聯反應等機制可通過各種方式激活肥大細胞表面受體,進而轉導信號,誘導肥大細胞活化、脫顆粒[5-6]。

高達45%的CSU被認為是自身免疫機制所介導,其中的重要步驟是FcεRⅠ的激活[5]。自身抗體與肥大細胞表面的活化性受體交聯可激活FcεRⅠ信號通路,使FcεRⅠ的β、γ亞基上的ITAMs結構域磷酸化,促進脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)的激活并啟動一系列二級分子的下游募集,進而導致肥大細胞脫顆粒等,釋放組胺、白三烯等,從而導致蕁麻疹發作[7-8]。此外,Bruton′s 酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)和含SH2結構域的肌醇 5′-磷酸酶分別作為正向和負向調控分子參與通路FcεRⅠ信號通路的調控[8]?；罨姆蚀蠹毎€可釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白細胞介素(interleukin, IL)-2、3、5、13等多種炎癥因子,產生趨化作用,使皮損處T淋巴細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞增多,同時這些細胞又可釋放TNF-α、血小板活化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子及IL-4、5、10、13、17、23等因子作用于肥大細胞,相互維持了募集和活化,從而影響蕁麻疹的治療反應等[9]。

因此,CSU的治療可通過阻斷肥大細胞活化過程發揮作用,研究者們提出了通過靶向其發病過程中各環節的不同介質以達到治療目的。近年來多種新型生物制劑陸續進入研究。

2 生物制劑在CSU中的應用

根據生物制劑作用于肥大細胞致病機制的靶點及其作用機制,將藥物作用機制大致分為抑制肥大細胞激活、抑制胞內信號轉導、激活抑制性受體。抑制肥大細胞激活的藥物包括抗IgE抗體、抗細胞因子抗體/抗細胞因子受體抗體;抑制細胞內信號轉導的藥物主要包括Bruton′s 酪氨酸激酶抑制劑及脾酪氨酸激酶抑制劑;激活抑制性受體的藥物為抗Siglec-8抗體(表1)。

表1 慢性自發性蕁麻疹潛在生物制劑及作用靶點Table 1 Potential biological agents and targets of action for chronic spontaneous urticaria

2.1 抑制肥大細胞激活的藥物

2.1.1 抗IgE抗體 IgE是介導免疫途徑活化肥大細胞的重要分子;而抗IgE療法以IgE及其介導的免疫通路為靶點,通過中和并阻斷IgE與其受體結合等方式達到靶向治療作用[3]。目前的該類型的藥物有奧馬珠單抗、Ligelizumab、Quilizumab及UB-221。

奧馬珠單抗是一種重組的人源化抗 IgE 單克隆抗體,其主要通過選擇性地與游離IgE重鏈上的C3結構域結合,形成三聚體或六聚體,直接抑制游離IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεRⅠ結合,抑制細胞活化;同時下調肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεR I的表達等,直接或間接阻斷 IgE 介導的免疫炎癥反應[10];此外,奧馬珠單抗還可通過作用于嗜酸性粒細胞及 B 細胞等,阻斷多種途徑的活化,從而迅速、有效地控制患者的癥狀[3]。Tharp等[11]的真實世界研究表明,奧馬珠單抗治療CSU應答率大于90%。常見的不良反應為注射部位反應、鼻咽炎、上呼吸道感染及蕁麻疹等[3]。

Ligelizumab作為新一代人源化抗IgE單克隆抗體,在抑制游離IgE水平和降低嗜堿性粒細胞上FceRI和IgE表達方面比奧馬珠單抗更有效[12]。研究數據表明,與奧馬珠單抗相比,Ligelizumab與IgE的體外親和力高50倍,轉化為體內效力高6～9倍[12]。2021年1月,美國FDA授予了Ligelizumab突破性藥物資格,用于治療對H1抗組胺治療應答不佳的CSU患者。研究提示,Ligelizumab可快速和持續控制CSU的癥狀,在第12周時,使用24 mg、72 mg及240 mg Ligelizumab治療達到癥狀完全控制的患者百分比分別達到了30%、44%及40%,比奧馬珠單抗組中26%更高[13];且CSU患者每4周皮下注射240 mg Ligelizumab治療52周仍可產生持續的臨床療效[14]。此外,Metz等[15]進行的一項 Ⅱb 期研究結果顯示,Ligelizumab還可減輕CSU患者血管性水腫癥狀,提高患者生活質量;并在改善 CSU 患者的睡眠方面顯示出有效和持續的反應[16]。Ligelizumab具有良好的安全性,最常見的不良事件為鼻咽炎、注射部位反應、頭痛、上呼吸道感染及蕁麻疹,且大多數為輕度或中度不良事件,可自行消退[13-14]。雖然Ligelizumab 治療CSU的各項Ⅱ期研究顯示出了其較奧馬珠單抗更好的效果,但Ⅲ期研究結果并不如意[17]。

Quilizumab是一種人源化單克隆抗體,靶向B細胞和漿細胞上膜IgE 的 M1片段,并通過細胞凋亡和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性將細胞耗盡,從而降低血清IgE水平;盡管Quilizumab使CSU患者的中位血清IgE水平降低約30%,但其在改善患者每周ISS或UAS7評分上未見顯著性差異[18]。

UB-221是一種人源化IgG型單克隆抗體,游離形式下可與CD23占據的IgE大量結合,且寡聚mAb-IgE復合物形式的UB-221也可與CD23自由結合,而Ligelizumab與CD23反應有限,奧馬珠單抗對CD23呈惰性[19]。此外,UB-221以強親和力結合IgE,可防止FcεR Ⅰ介導的嗜堿性粒細胞活化和脫粒,顯示出較奧馬珠單抗更強的IgE中和活性[19]。

2.1.2 抗IL-4Rα抗體 度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體,可特異性結合IL-4Rα亞基,從而抑制IL-4和IL-13的信號轉導,阻斷Th2介導的炎癥反應[20]。據報道,奧馬珠單抗耐藥CSU患者對度普利尤單抗治療應答[20-22]。目前度普利尤單抗治療CSU的機制尚不清楚,可能通過其抑制IL-4,抑制IgE驅動的肥大細胞脫顆粒,限制IL-13炎癥級聯反應導致的瘙癢,從而改善CSU的癥狀[20]。目前已有Ⅲ期臨床試驗對度普利尤單抗在CSU中的安全性和療效展開研究。

2.1.3 抗IL-5/ IL-5Rα抗體 研究表明,CSU患者皮損中存在嗜酸性粒細胞浸潤,嗜酸性粒細胞可通過釋放嗜酸性粒細胞顆粒蛋白等刺激肥大細胞活化,或通過產生組織因子激活凝血級聯反應,從而參與CSU的發病;而IL-5是嗜酸性粒細胞向皮膚募集的重要驅動因子,參與了嗜酸性粒細胞的發育、遷移和活化[23]?？笽L-5可通過減少嗜酸性粒細胞募集、活化,減少CSU癥狀[9]。主要藥物為:作用于IL-5受體(IL-5Rα)的貝那利珠單抗(benralizumab)、與 IL-5 結合的美泊利珠單抗(mepolizumab)和瑞利珠單抗(reslizumab)。

Magerl[24]和Maurer等[25]分別報道了使用美泊利珠單抗、瑞利珠單抗成功治療了哮喘合并CSU的患者;Bernstein等[26]用貝那利珠單抗治療12例sgAH 治療無效的CSU患者,其中9例完成3個月治療的患者中有5例達到完全緩解(UAS=0),治療期間均無嚴重不良反應事件。因此,上述文獻報道支持靶向IL-5或其受體以治療CSU,并在一定程度上證明了嗜酸性粒細胞的致病作用,但未來還需更多研究進一步探討。

2.1.4 抗IL-17抗體 CSU患者血清IL-17水平升高,且血清IL-17與CSU的嚴重程度呈正相關[27-28];這提示了IL-17可能參與CSU的發病機制。Sabag等[29]研究顯示,與健康對照組相比,CSU患者皮損區和非皮損區的CD4+T細胞和肥大細胞均明顯增多,且兩種類型的細胞均顯示出IL-17A的強表達;此外,8例重度抗組胺和奧馬珠單抗耐藥CSU患者在使用司庫奇尤單抗治療后癥狀明顯改善。因此,IL-17應作為一個治療靶點展開更全面的研究。

2.1.5 腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑 TNF-α是一種刺激性細胞因子,具有多種生物學效應。肥大細胞活化釋放TNF-α,可趨化其他免疫細胞并在蕁麻疹反應中發揮作用[30]。CSU患者皮膚及血清TNF-α水平均升高,且血清TNF-α與CSU的嚴重程度呈正相關[28, 31];TNF-α抑制劑可通過與TNF-α結合抑制其活性,從而緩解蕁麻疹癥狀。Sand等[32]對阿達木單抗和依那西普治療成人慢性蕁麻疹的療效和安全性展開的研究結果顯示,在18例CSU患者中,12例使用阿達木單抗或依那西普治療后獲得了緩解,另外3例出現部分緩解;其中1例出現嚴重的中樞神經系統毒性,這可能與TNF-α抑制劑的治療有關。有研究納入9例對sgAH抵抗的CSU患者,并遵循阿達木單抗治療銀屑病的方案治療16周,結果示3例完全緩解,4例部分緩解;在研究期間,無報告任何不良反應[31]。 因此,TNF-α抑制劑可能是抗IgE抗體耐藥的CSU患者的潛在治療藥物,但TNF-α抑制劑相對其他藥物不良反應較重,治療過程中需警惕嚴重感染、淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險。

2.2 抑制胞內信號轉導的藥物

2.2.1 Bruton′s 酪氨酸激酶抑制劑 BTK是FcεRⅠ和B細胞受體下游信號通路的重要蛋白,是人肥大細胞和嗜堿性粒細胞中通過FcεRⅠ進行信號傳導的必需激酶[33]。BTK抑制劑可通過與BTK靶向結合阻斷FcεRⅠ信號傳導途徑,從而抑制該途徑對肥大細胞等的活化[34]。因此,與抗IgE療法相比,靶向BTK途徑的藥物不僅對Ⅰ型CSU患者有效,還可能對患有Ⅱb型CSU患者同樣有效[34]。目前研究中的潛在治療CSU的BTK抑制劑主要有Fenebrutinib、Remibrutinib。

Fenebrutinib是一種強效、高選擇性、可逆BTK抑制劑,可與BTK非共價結合并抑制BTK[34]。Metz等[34]的Ⅱ期RCT研究結果顯示,與安慰劑相比,使用150 mg和200 mg Fenebrutinib的CSU患者UAS7顯著降低,且無嚴重不良反應事件發生,最常見的不良反應事件為蕁麻疹、鼻咽炎和頭痛,部分患者出現了無癥狀性的肝酶升高,在停藥后可逐漸下降。

Remibrutinib是一種強效、高選擇性BTK共價抑制劑[35]。Gimeno等[35]對sgAH抵抗的311例CSU患者進行了一項多中心、劑量探索、隨機對照的Ⅱb期臨床研究,結果顯示,在整個劑量范圍內,Remibrutinib治療CSU非常有效,起效迅速,在第1周就可觀察到癥狀的改善,并維持至治療期結束,且安全性良好,大多數不良事件為輕度或中度,無劑量依賴性模式。

2.2.2 脾酪氨酸激酶抑制劑 SYK 是一種細胞內酪氨酸激酶,在B淋巴細胞、肥大細胞和巨噬細胞等多種細胞中參與信號轉導,可促進組胺的釋放和細胞因子、白三烯和前列腺素等的合成[36-37]。GSK2646264是一種高效的、選擇性的SYK抑制劑。研究表明,GSK2646264局部給藥或直接給藥于真皮,可阻斷離體皮膚肥大細胞釋放組胺,表明該療法可能用于治療CSU患者[36]。一項Ⅰ期研究對GSK2646264在健康志愿者、冷性蕁麻疹和CSU患者中進行評估,證實了局部應用GSK2646264乳膏可以穿透皮膚,到達體循環,但由于招募的CSU患者數量較少,無法對蕁麻疹活動性評分的變化做出結論[37]。

2.3 激活抑制性受體的藥物

Siglec是一組對免疫細胞具有抑制活性的單通路細胞表面受體,在人肥大細胞和嗜酸性粒細胞上選擇性表達,在嗜堿性粒細胞上低水平表達;抗Siglec-8抗體與Siglec-8結合可誘導嗜酸性粒細胞死亡和抑制肥大細胞介質釋放[38]。Lirentelimab是一種人源化抗Siglec-8的IgG1抗體。Altrichter等[39]的Ⅱa期研究結果顯示,經過22周治療,未接受過奧馬珠單抗治療及奧馬珠單抗耐藥的患者完全緩解率分別為92%和36%;常見的副作用包括注射部位反應、鼻咽炎和頭痛。

3 結語及展望

近年來,隨著對CSU發病機制的不斷探索,CSU潛在的治療靶點不斷地被擴增,生物制劑以發病的關鍵因子為靶點,為患者帶來了更精準、更高效的治療選擇,使更多的CSU患者有機會實現癥狀完全控制。新型生物制劑通過抑制肥大細胞激活、阻斷胞內信號轉導及激活抑制性受體等阻斷肥大細胞活化、脫顆粒等,可為CSU帶來更加精準的治療。但目前研究中大部分生物制劑在治療CSU上仍缺乏高質量或高推薦等級臨床循證學證據,其有效性和安全性仍需進一步評估。未來對CSU機制的不斷探索將為新藥物的探尋奠定基礎。