HER2 低表達與HER2 陰性乳腺癌患者的臨床病理特征及預后差異

胡先海，丁雨欽

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的過度表達通常提示了乳腺癌的不良預后。但隨著近年來抗HER2 藥物不斷的推陳出新，包括單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕珠單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼、奈替尼、圖卡替尼）以及抗體藥物偶聯物（ADCs，如T-DM1）的使用，已經可以將這類乳腺癌的預后劣勢轉化為生存優勢[1-3]。這些靶向治療幾乎可以在各個疾病階段乳腺癌患者的治療中獲益，但僅適用于15%～20%的HER2 陽性乳腺癌患者。一項納入3 270 例女性的大型III期試驗明確顯示，對于沒有經免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）確認為3+或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）擴增的乳腺癌患者，曲妥珠單抗并不具有益處[4]。近期，新型ADC 藥物T-DXd在HER2 陽性和HER2 低表達、經過多線治療后的晚期乳腺癌患者中顯示一定的治療效果。HER2 陽性患者的客觀緩解率為60.9%，HER2 低表達患者為37.0%[5]。此外，其他HER2 靶向ADCs如Ttrastuzumab Duocarmazine 或Disitamab Vedotin 在相關研究中也顯示出較好的治療效果[6]。

因此對HER2 表達狀態的深入探索逐漸成為當下的一個研究熱點，已有少量回顧性研究探索早期乳腺癌中HER2 陰性表達和HER2 低表達的預后意義，但結論并不一致，因此目前還很難區分真正的預后和治療差異[7-8]。本研究在臨床判斷為HER2 陰性的非晚期乳腺癌人群中，比較HER2 低表達和HER2陰性表達患者之間的臨床病理特征和預后差異，為更好的區分HER2 的差異表達，提供更優的個體化治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012 年1 月至2022 年12 月期間浙江省腫瘤醫院收治的初治原發乳腺癌患者。納入標準：I～III 期非晚期乳腺癌患者，均接受標準的乳腺癌手術方式，包括且不限于乳腺癌改良根治術或乳腺癌保乳根治術。排除標準：曾經患其它惡性腫瘤，使用過任何抗腫瘤藥物等。所有患者在治療開始前都被詳細告知治療方案，并簽署了書面知情同意書。本研究獲得浙江省腫瘤醫院倫理審查委員會的批準，所有臨床調查均按照倫理和法律標準執行，并參照《赫爾辛基宣言》進行。

1.2 方法 經空芯針輔助活檢或手術后常規病理報告收集患者病理結果。定義IHC 檢測結果中腫瘤細胞核內表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）的陽性閾值為≥1%。HER2 的評分范圍為0 ～3+，其中HER2 2+病例通過進一步FISH 檢測確認。本研究將既往病理檢測結果為HER2 陰性的隊列人群分為兩組：HER2 低表達組和HER2 陰性組。前者包括所有未擴增HER2 的1+和2+且同時FISH 檢測為陰性的腫瘤；HER2 評分為0 的被歸類為HER2 陰性組。

1.3 觀察指標 隨訪記錄兩組的無病生存（diseasefree survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）的差異。DFS 定義為自明確診斷后至復發、繼發惡性腫瘤或任何原因死亡的時間。OS 定義為自明確診斷后至任何原因死亡的時間。

1.4 統計方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計數資料采用Fisher 精確檢驗（二元參數）和Mann-Whitney 檢驗（連續參數）；繪制Kaplan-Meier 曲線，采用log-rank 檢驗評估兩組生存期；采用單變量和多變量Cox 分析調整各臨床病理特征亞組。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入患者428 例，其中141 例（32.94%）HER2陽性患者未納入進一步統計分析中。其余的167 例（39.02%）HER2 低表達患者和120 例（28.04%）HER2 陰性患者，分為兩組隊列納入進一步統計分析。通過電話及線上問詢患者的方式進行定期的規范隨訪，記錄從初次診斷到2022 年12 月最后一次隨訪的完整信息，隨訪時間為6.7（2.58，8.45）年。隨訪期間，共有29 例（10.10%）患者出現局部復發，6例（2.09%）患者出現第二原發惡性腫瘤，125 例（43.55%）患者發生了遠處轉移，40 例患者（13.94%）死亡。HER2 陰性和HER2 低表達組的患者在發病年齡、初診時臨床分期（包括腫瘤大小及淋巴結轉移情況）、病理組織學類型、核分級和Ki-67 表達情況差異均無統計學意義（均P ＞0.05），但兩組在ER 和PR 狀態上差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基本特征 例（%）

2.2 兩組生存結果比較 HER2 低表達患者的DFS顯著長于HER2 陰性表達的患者[（80.8%，95% CI：64.3 ～76.5）vs（65.8%，95% CI：47.5 ～60.2），logrankP ＜0.05]?？偵嫔螲ER2 低表達患者也有一定優勢，但差異無統計學意義[（90.4%,95% CI：76.3～85.2）vs（83.3%，95% CI：64.9 ～77.2），P ＞0.05）]，見圖1。

圖1 Kaplan-Meier 生存分析

2.3 Cox 分析 單因素Cox 回歸分析結果顯示HER2 低表達、診斷時臨床分期為III期、淋巴結轉移狀態、組織學分級較高及生殖激素受體（ER 和PR）陽性狀態均為影響乳腺癌DFS 的獨立因素（均P ＜0.05）。多因素Cox 回歸分析結果顯示，HER2 低表達、淋巴結轉移、高組織學分級及生殖激素受體（ER和PR）陽性均為影響乳腺癌DFS 的獨立因素（均P＜0.05），見表2。其中HER2 低表達、ER 或PR 陽性狀態是保護因素，而淋巴結轉移和高組織學分級均為危險因素，DFS 事件發生概率較高。

表2 DFS 的單因素和多因素Cox 分析

3 討論

本研究結果顯示HER2 低表達和HER2 陰性表達兩個隊列間組織形態學特征和預后均存在顯著差異。有學者對2 310 個腫瘤進行研究，顯示1 098 個（47.5%）為HER2 低表達，1 212 個（52.5%）為HER2陰性表達，且HER2 低表達腫瘤更有可能為激素受體陽性[9]，這一結論與本研究基本一致。少量研究中有些報道了HER2 低表達患者具有較好的預后[10-11]，但大多數研究未能證實這種關聯[8]，由于HER2 低表達患者在晚期疾病中可能從T-DXd 等新型抗體藥物聯合物中獲益[5]。本研究結果顯示HER2 低表達的乳腺癌患者更有可能為激素受體陽性，因此不能排除這部分患者將在后續的內分泌輔助治療中進一步獲益，從而改善預后。筆者認為迄今的證據尚不足以證明HER2 低表達乳腺癌是一個獨立的亞型，但關注乳腺癌患者病灶中HER2 表達的細微差別仍是十分重要的。

既往研究顯示在疾病治療或進展過程中，包括ER、PR和Ki-67 在內的許多生物標志物會出現表達變化甚至影響生存預后[12]。最近類似的研究發現當早期乳腺癌進展至晚期后，HER2 表達狀態可能發生改變，轉變率可高達38.0%[13]。因此筆者認為，HER2低表達的狀態可能是動態變化的，并在疾病進展或晚期腫瘤的階段更甚。既往文獻報道HER2 低表達乳腺癌的占比從16.2%～64.4%不等[14]，本研究結果顯示為39.02%（167/428），占傳統IHC 診斷為HER2陰性人群的58.19%（167/287）。

此外，本研究還發現HER2 低表達相較于HER2陰性表達的患者存在生存優勢，即使OS 并未體現出統計學差異。既往許多關于HER2 低表達的研究在其發生率和預后意義方面的結果存在顯著差異，可能的解釋包括隨訪時間的長短、納入患者的不同臨床階段、不同臨床特征和并不統一的系統治療。此外，不同中心的病理科對于HER2 評分的標準或可重復性也難統一[15]。最近發表的研究調查了乳腺癌中低表達HER2 的可重復性，結果顯示低范圍（0 和1+）的HER2 免疫組化評分準確性較差[16]。而Tarantino等在他們的綜述中提出，定量聚合酶鏈反應有可能提供更加標準化、客觀化和自動化的HER2 狀態評估[13]。此外，另有研究發現HER2 低表達與零表達腫瘤間HER2 mRNA 水平的微小但顯著差異[17]。而這個結果在DAISY 研究的結果中得到了支持，DAISY 研究表明T-DXd 在HER2 零表達的乳腺癌中也具有療效[18]。III 期DESTINY-Breast06 試驗也正在評估T-DXd 與化療分別在HR 陽性且HER2 缺乏的轉移性乳腺癌患者中的獲益區別[19]。此外，DESTINY-Breast04III期試驗顯示，T-DXd可以在不考慮激素受體狀態的HER2 低表達的晚期乳腺癌患者中，都獲得具有統計學意義和臨床意義的PFS和OS改善[20]。

本研究作為一項回顧性的隊列研究，具有長達接近7 年的中位隨訪時間。所有納入的患者均接受了符合臨床實際的規范治療，排除了除靶向治療外的其他輔助治療干擾，盡可能的減少了混雜因素干擾。但這也可能導致研究意義的局限性，因為現在幾乎所有非晚期乳腺癌患者都接受包括手術、化療、放療或內分泌等多種系統治療方式，這反而可能稀釋了研究結果的臨床轉化意義。研究的其他不足還包括研究的回顧性和單中心性質。

綜上所述，本研究結果顯示HER2 低表達和HER2 陰性的乳腺腫瘤具有顯著不同的臨床病理特征和預后結果。雖然目前仍然難以將HER2 低表達定義為特定的生物亞型，但未來仍需要進一步改善HER2 陰性人群中HER2 狀態檢測方法和可重復性，這可能將更多的乳腺癌HER2 低表達患者從新型ADCs 藥物中獲益。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突