基于動態增強磁共振成像的影像組學模型對肉芽腫性乳腺炎與乳腺癌的鑒別診斷價值

劉鵬，于曉晶，李春志，任華，孟玉蓮

中國中醫科學院西苑醫院放射科，北京 100091；

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是發生于乳腺小葉和導管周圍的非干酪樣肉芽腫性炎癥病變，發病原因不明，推測可能與自身免疫性疾病、激素水平升高以及遺傳因素等有關[1-2]。GM臨床及影像學表現與乳腺癌極為相似，但兩者治療方式及預后截然不同，GM后期常出現明顯的臨床癥狀，病情具有復雜性和反復性的特點，嚴重影響患者的生活質量。因此，兩類疾病的鑒別有重要臨床意義。

MRI是目前乳腺疾病的主要影像學檢查方法。GM病變MRI主要表現為非腫塊樣強化，根據乳腺影像和數據報告系統（BI-RADS）第5版標準，多歸為BIRADS 4類病變[3]。但MRI具有高敏感度、低特異度的特點，而且傳統的影像學分析受醫師主觀經驗影響較大，診斷效率有限[4]，可能會導致不必要的活檢和臨床治療不足甚至過度[5-6]。

影像組學是從MRI等醫學數字影像中高通量提取的大量定量影像學特征，可充分利用肉眼無法識別的深層影像信息，幫助臨床醫師提高疾病的診斷能力和改進醫療決策。但目前乳腺相關影像組學研究主要集中于對乳腺惡性病變的明確診斷[7-8]，并未對GM、漿細胞性乳腺炎等良性病變給予更多關注。本研究擬分析GM單一病種與乳腺癌的影像組學鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2019年2月—2022年1月于中國中醫科學院西苑醫院經病理證實的GM及乳腺癌患者，納入標準：①經穿刺活檢或手術切除后病理證實；②單一MRI檢查設備采集完整的動態增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）資料；③DCE-MRI檢查前未行手術、放化療等相關治療及穿刺活檢等有創檢查。排除標準：①影像資料不全或圖像質量差；②MRI未能發現明確病灶或病灶邊界難以確定。最終納入82例，其中GM 25例，年齡27～41歲，平均（34.2±4.1）歲；乳腺癌57例，年齡32～84歲，平均（54.1±11.9）歲，包括非特殊性浸潤性癌50例、導管原位癌5例、特殊性浸潤性癌2例（乳頭狀癌1例、黏液腺癌1例）。所有患者中僅1名乳腺癌患者為男性，其余均為女性。本研究經中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會批準（2022XLA010-1），豁免受試者知情同意。

1.2 MRI檢查 使用GE Discovery 750 3.0T超導型MRI儀，專用雙穴乳腺表面線圈?；颊呷「┡P位，乳房自然懸垂于線圈內。掃描范圍包括雙側全部乳腺組織、相應水平胸前部及腋窩。掃描橫軸位T2WI加脂肪抑制，重復時間6 423 ms，回波時間68 ms，回波鏈長度16，翻轉角111°，視野32 cm，矩陣320×256，激勵次數1，帶寬125 kHz，加速因子2.5，層厚/層間隔4/1 mm，非對稱三點法水脂分離技術，掃描時間2 min 54 s；擴散加權成像采用單次激發SE-EPI序列，b值取1 000 s/mm2，參數為：重復時間7 500 ms，回波時間80.5 ms，翻轉角90°，視野32 cm，矩陣128×128，激勵次數4，帶寬500 kHz，加速因子2，層厚/層間隔4/1 mm，STIR壓脂方法，掃描時間3 min 30 s。橫軸位T1WI動態增強序列：重復時間4.5 ms，回波時間1.2 ms，翻轉角12°，視野32 cm，矩陣320×320，激勵次數1，帶寬400 kHz，加速因子2，層厚/層間隔1/0 mm，兩點法水脂分離技術，單期掃描時間1 min 40 s。注射對比劑前先啟動掃描，倒計時在8 min 30 s時注射造影劑，增強掃描連續無間斷掃描6次。全乳單次掃描時間100 s。造影劑為釓雙胺20 ml，生理鹽水20 ml，速度2 ml/s，經肘前靜脈高壓注射器團注。

1.3 影像組學分析

1.3.1 病變分割 將DCE-MRI增強掃描第一期原始圖像導入GE Analysis-Kinetics分析軟件，對圖像進行預處理，體素大小重采樣為1 mm×1 mm×1 mm，以減少采用不同掃描協議或掃描設備造成的圖像特征差異[9]。采用手工逐層勾畫合成感興趣區（ROI）的三維圖像，包括正常腺體組織、脂肪、血管和壞死等。另一方面，將重采樣后的資料導入ITK SNAP 3.8.0軟件，采用半自動分割法采集ROI的三維圖像。所有ROI的分割由2名具有5年以上MRI診斷經驗的主治醫師合作完成，意見不一時協商討論，仍無法達成一致時，另請1名具有20年以上工作經驗的主任醫師共同商討達成最終意見。對兩種ROI分割方法所提取的數據采用組內相關系數（ICC）進行一致性評價，另外分別隨機抽取兩種方法提取的乳腺癌和GM數據各30例進行一致性分析，將ICC＞0.75定義為一致性較好。

1.3.2 特征提取 共提取1 316個影像組學特征，包括圖像生物標志物標準化倡議（IBSI）[10]推薦的18個一階直方圖特征，14個形狀特征，75個高階紋理特征[灰度行程矩陣（GLRLM）16個，鄰域灰度依賴矩陣（NGLDM）5個，灰度區域大小矩陣（GLSZM）16個，灰度依賴矩陣（GLDM）14個，灰度共生矩陣（GLCM）24個]以及1 209個經過拉普拉斯-高斯算子（LoG）、小波變換（Wavelet）、局部二值模式（LBP）濾波變換的一階和紋理特征。

1.3.3 特征篩選和降維 應用隨機分層抽樣法，將提取的病灶按7∶3分為訓練組和測試組，訓練組用于訓練預測模型，測試組用于獨立評估模型的性能。在分析前，將方差為0的變量先行排除，使用中位數填充缺失值和替換離群值，然后對數據進行標準化處理。采用相關性分析進行特征去冗余，排除相關性＞0.7的特征，然后采用多因素Logistic逐步回歸分析進一步篩選特征，保留0.01＜P＜0.05的最優特征子集，建立基于Logistic回歸的影像組學得分（Rad-score）模型。

1.3.4 模型建立 將訓練組數據集最優特征子集分別采用邏輯回歸（LR）、支持向量機（SVM）、樸素貝葉斯（Bayes）、決策樹（DT）、隨機森林（RF）、K最鄰近（KNN）6種分類器分別建立模型，進行5折交叉驗證。其中邏輯回歸模型繪制列線圖以提高模型臨床實用性。

1.4 統計學分析 采用R 3.5.1和Python 3.5.6軟件，并結合MedCalc繪制受試者工作特征（ROC）曲線。符合正態分布的計量資料以±s表示。采用ROC曲線評估機器學習模型的性能，計算準確度、敏感度、特異度和曲線下面積（AUC），采用Delong檢驗比較模型的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROI繪制方法一致性評價 82例患者共分割出99個ROI病灶（GM 37個，乳腺癌62個）。將兩種ROI分割方法所提取的影像組學數據進行一致性分析，所得ICC為0.68（0.51，0.78），提示兩種ROI分割方式所得數據一致性欠佳，另外隨機選擇的30例GM和30例乳腺癌影像組學數據的一致性分析顯示兩種方法下乳腺癌組的影像組學數據一致性略高于GM組[ICC0.72（0.56，0.84）比0.70（0.53，0.80）]。2.2 影像組學模型建立及效能評價 99個ROI通過隨機分配，訓練組69個（乳腺癌43個、GM 26個），測試組30個（乳腺癌19個、GM 11個）。將半自動分割法提取的數據先經過相關性分析進行初次特征篩選，保留有意義的組學特征103個，再經過多因素Logistic逐步回歸分析進一步降維，最終得到4個最優影像組學特征：original_shape_Flatness，OR=3.357（1.387～8.125），P=0.007；original_shape_Sphericity，OR=7.262（2.210～23.866），P=0.001；wavelet-LHH_glcm_MCC，OR=0.230（0.080～0.662），P=0.006；wavelet-HLL_firstorder_Skewness，OR=0.338（0.128～0.895），P=0.029。

Rad-score公式如下：Rad-score=1.2109×original_shape_Flatness+1.9827×original_shape_Sphericity-1.4707×wavelet-LHH_glcm_MCC-1.0844×wavelet-HLL_firstorder_Skewness+1.2632。

基于這4個影像組學特征，采用6種分類器建立預測模型，Delong檢驗結果顯示LR模型和SVM模型AUC值顯著高于其他模型（P＜0.05），見圖1。Bayes、RF、KNN、LR、SVM、DT模型的AUC分別為0.590、0.570、0.576、0.929、0.925、0.500。LR模型和SVM模型診斷效能差異無統計學意義（AUC：0.929比0.925，P=0.56）。其中LR模型繪制的Rad-score圖在訓練組和測試組中均能很好地區分兩類病變（表1，圖2）。

圖1 6種分類器構建的預測模型繪制ROC曲線（A）和6種預測模型AUC值Delong檢驗P值圖（B）

圖2 LR模型訓練組（A）和測試組（B）Rad-score圖，紅色表示實際為GM病變，藍色表示實際為乳腺癌病變，分值超過0表示預測為乳腺癌，分值＜0表示預測為GM

將兩種ROI分割法提取的原始數據，應用之前的特征篩選方案，采用邏輯回歸分類器構建模型，結果顯示半自動分割法提取的數據所建模型診斷效能略優于手工法所建模型（AUC：0.929比0.916），但差異無統計學意義（P=0.69）。

將患者4個最優影像組學特征數值對照評分標尺，轉換成相應分值后計算總分數，結合風險概率欄，可以預測患者為乳腺癌的概率（圖3）。

圖3 基于LR模型的最優特征子集列線圖

3 討論

GM是影像學表現最接近乳腺癌的乳腺良性病變[11]，但其病情復雜且極易反復，破潰后易遷延不愈，早期明確診斷對于改善患者癥狀及預后有重要意義。本研究采用基于DCE-MRI的影像組學，針對GM單一病種與乳腺癌進行鑒別，以期為GM病變早期臨床診治提供重要依據。

3.1 DCE-MRI增強期相的選擇 不同的影像組學研究采用不同期相進行病灶分割和特征提取，目前尚無統一標準。本研究采用增強掃描第一期圖像作為原始數據進行特征提取，GM和癌癥均為富血供病變，動態增強曲線均以II型（平臺型）、III型（流出型）為主[3,12]，增強掃描第一期時，病變主體即已明顯強化或達強化峰值，此時病灶與周圍正常乳腺實質的對比度最佳，有利于ROI的精確分割，同時也最大限度地避免周圍正常乳腺實質背景強化對數據準確性造成的干擾[8]。

3.2 ROI提取模式對影像組學的影響 ROI分割是影像組學中最關鍵的步驟，它是影像組學數據的直接來源，但同樣也是最具挑戰性和爭議性的部分[10,13]。在ROI的提取范圍上，本研究采集包括病變整體區域的三維圖像，相比二維圖像，三維分析對病變整體情況的代表性更強。但在分割方式上，本研究分別嘗試了手工逐層勾畫和計算機半自動生成兩種方法，研究ROI的分割方式對數據結果的影響。通過一致性檢驗發現兩種方法所提取影像組學數據一致性欠佳（ICC=0.68），這可能會影響所建模型結果的準確性和穩定性。本研究又隨機抽取兩種方法分割的GM和乳腺癌病灶，將所提取的數據進行一致性檢驗，結果顯示乳腺癌病變數據一致性優于GM病變（ICC：0.72比0.70），推測原因可能是GM病變主要表現為非腫塊樣強化，且病灶易多發、壞死[3]，導致病變邊界難以確定。盡管部分研究認為人工手動分割所提取的病灶是目前最為精確的分割方法[14-15]，但它對于病變邊界勾畫一致性差異也最大。Gillies等[13]提出通過人工監督下的計算機輔助邊緣檢測可實現最佳的可重復性分割。Mao等[16]和石鎮維等[17]也認為影像組學ROI分割采用自動或半自動分割法是首選方案，可顯著提高工作效率，并最大限度地降低腫瘤邊界勾畫的觀察者間差異。在本研究實際應用中，對于非腫塊樣強化病變，半自動分割法是效率最高、分歧最小的ROI分割方式，其通過計算機基于像素點差異自動識別病變邊界，人為干預少且準確率高，盡可能地避免了人眼識別所帶來的誤差和分歧，也是本研究認為影像組學研究中ROI分割的最優方案。

此外，本研究還分別用兩種方法提取原始數據，經過相同的特征篩選方案，采用LR分類器構建模型，結果顯示半自動分割法提取的數據所建模型診斷效能略優于手工法所建模型（AUC：0.929比0.916），表明盡管兩種ROI分割過程和所提取數據有所不同，但基于兩類疾病存在本質性差異，影像組學利用高通量數據可以構建具有較好診斷效能的模型。

3.3 不同影像組學模型的診斷效能比較 本研究篩選出的最優特征子集中，經多因素邏輯回歸分析顯示2個形狀特征的OR值最高（7.262、3.357），說明形態學特征對GM與乳腺癌有重要的鑒別診斷價值，并且相較于GM，病灶球度越大、平面度越高，越是乳腺癌的危險因素，不同于既往良、惡性疾病的相關研究[18-19]，推測可能是因為GM炎癥極易在導管及乳腺小葉內延續，炎癥與正常乳腺實質交替存在，導致病變形態極不規則呈非腫塊樣強化。另外，最優特征子集還包括1個一階直方圖特征，1個二階灰度直方圖特征，它們通過計算病變內像素或體素灰度強度的空間差異，反映病變內部細節的不同及異質性，進而對疾病進行鑒別[20]。賈好東等[21]在直腸腺癌淋巴結轉移預測的相關研究中也提取到相同的影像組學標簽。

本研究采用6種分類器對篩選出有意義的影像組學特征進行建模，其中LR模型和SVM模型除測試組特異度以外，其余指標均＞0.8，具有良好的診斷效能和穩定性，前者診斷效能更優于后者（AUC：0.929比0.925）。而其他模型在訓練組和測試組中不同程度表現出AUC或特異度差值過大，提示這些影像組學模型的穩定性欠佳、泛化能力較差。LR算法是最經典、成熟且常用的二分類算法，具有抗干擾能力強、操作簡單易理解、可解釋性好的特點，可直觀展現各特征對最終結果的影響權重。而SVM算法作為一個有監督的學習模型，更適合小樣本、非線性的問題，也可以較好地處理高維數據集，具有較強的魯棒性和較好的泛化能力。Mao等[16]在影像組學應用于乳腺癌鉬靶攝影的研究中，評估了4種建模算法，SVM模型和LR模型具有良好的診斷能力，其中LR模型的準確度、敏感度和特異度更高。吳佩琪等[14]、蘇麗平等[22]研究也發現LR模型和SVM模型具有更好的診斷效能和穩定性，與本研究結果一致。

3.4 本研究的局限性 ①樣本量偏小，而且由于單中心、回顧性研究、未設置外部驗證集，存在選擇偏倚，所得結論有待進一步行多中心、大樣本、前瞻性研究來驗證。②僅選取MRI增強掃描圖像進行影像組學研究，未納入更多MRI序列、多模態影像資料及臨床資料，有待后續研究構建更為系統科學的聯合診斷預測模型。

總之，作為傳統影像學診斷的補充，基于DCEMRI的影像組學模型可以為GM與乳腺癌的鑒別診斷提供重要價值。在病變ROI的分割方式上本研究更推薦半自動分割法，可以高效地獲取更準確、全面、可重復性更好的數據，進而可能構建出診斷效能更高、分類能力更強的影像組學模型。在構建模型所采用的分類器選擇上，LR和SVM構建的預測模型具有更好的診斷效能和穩定性。

利益聲明 全體作者均聲明無利益沖突