列線圖模型對浸潤性乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移的預測價值

徐夢瑩，劉金瑞，李健，張攀，李志豪，洪子涵，陳兵*

1.寧夏醫科大學總醫院放射科，寧夏 銀川 750000；2.寧夏醫科大學臨床醫學院，寧夏 銀川 750000；3. GE 醫療，陜西 西安710076；

目前乳腺癌發病率和死亡率均居首位，已超過肺癌成為全球最常見的癌癥。評估腋窩淋巴結狀態是乳腺癌管理的一個重要組成部分，對患者選擇個體化診療方案產生直接影響[1]。合成磁共振（synthesis of magnetic resonance imaging，syMRI）基于多延遲飽和多回波原理，一次采集即可得到5種定量圖和多種對比度圖像，實現MRI圖像的快速采集和量化評估[2-5]。弛豫時間[T1、T2、質子密度（proton density，PD）]在區分淋巴結是否轉移方面具有重要作用。動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）有助于評估腫瘤血管生成、反映腫瘤代謝水平，在預測淋巴結轉移方面具有重要價值[6-8]。列線圖通過對獨立風險因素進行量化，得到與其對應的風險預測總分，從而簡潔、直觀地反映個體化預測模型，在多種腫瘤的發展和預后方面具有良好的預測效能[9-11]?；谝陨涎芯炕A，本研究創新性地聯合臨床病理、syMRI、DCE-MRI、擴散加權成像（DWI）多種特征參數，通過Logistic回歸篩選乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素，建立列線圖模型，以期為乳腺癌患者制訂個體化診療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年9月—2022年3月寧夏醫科大學總醫院收治的乳腺癌患者。納入標準：①單發病灶，經穿刺活檢或手術病理證實為惡性；②MRI檢查前未接受手術、放化療或其他治療；③年齡＞18歲。排除標準：①syMRI、DCE-MRI、DWI圖像質量未達標；②病灶直徑≤0.8 cm；③非腫塊性強化病灶；④病理活檢證實為其他類型腫瘤，如淋巴瘤、胸壁來源腫瘤等；⑤妊娠期及哺乳期女性。共納入122例，年齡28～80歲，平均（53.3±10.2）歲。根據病理結果是否伴腋窩淋巴結轉移分為轉移組57例和非轉移組65例。收集兩組患者的年齡、組織學分級（I/II或III級）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雄激素受體（androgen receptor，AR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、細胞增殖抗原標志物Ki-67、P53、CD31[12-13]。本研究經寧夏醫科大學醫學研究倫理委員會批準（KYLL 2021-280），所有患者均知情同意。

1.2 MRI檢查 采用GE Architect 3.0T MRI掃描儀和8通道相控陣乳腺專用線圈?；颊呷「┡P位，足先進，兩側乳腺自然下垂，置于乳腺線圈內。先行常規乳腺MRI掃描，再行增強掃描，于增強掃描前后各增加1個syMRI序列-MAGiC。常規掃描序列包括橫斷面T2WI、橫斷面快速自旋回波T1WI、矢狀面脂肪抑制T2WI、冠狀面T2WI、橫斷面DWI（b值為800 s/mm2）、橫斷面DCE-MRI采用基于笛卡爾空間填充的差分化亞采樣序列進行橫軸位掃描。橫斷面MAGiC序列：

TR 4 000、15 000 ms，TE 9.4、75.5、84.9、151 ms，層厚5 mm，層間隔0.5 mm，層數24，矩陣320×256，視野32 mm×32 mm，掃描時間約5 min。對比劑采用釓雙胺，劑量0.2 mmol/kg，注射速度2.5 ml/s。syMRI聯合DCE-MRI的總掃描時間約13.5 min。

1.3 圖像分析

1.3.1 syMRI圖像分析 在GE Architect 3.0T MRI主機通過MAGiC軟件包分析合成MRI圖像。由2名分別具有6年及15年乳腺MRI診斷經驗的放射科醫師采用盲法分析圖像并測量數據。參照DCE-MRI圖像，在MAGiC圖像病灶顯示最大層面勾畫相似大小的矩形感興趣區（ROI），盡量避開壞死、囊變區，獲得病灶增強前后的T1、T2、PD值（圖1）。勾畫ROI時需盡量保持大小一致，ROI面積約20～50 mm2。增強前各參數分別表示為T1pre、T2pre、PDpre，增強后各參數表示為T1post、T2post、PDpost，增強前后差值為ΔT1、ΔT2、ΔPD，以T1值為例，計算公式為ΔT1=T1posτ-T1pre，增強前后比值為T1ratio、T2ratio、PDratio，以T1值為例，計算公式為T1ratio=（T1post-T1pre）/T1pre。

圖1 女，60歲，右乳非特殊型浸潤性癌，乳腺癌轉移組，右乳外象限約9點鐘方向不規則腫塊影，邊緣可見細小毛刺，呈不均勻強化，DWI圖示高信號。A. T2WsyMRI圖像，T2pre=71.66 ms；B. PDsyMRI圖像，PDpre=62.6 pu；C. T1 mapping；D. T2 mapping，E.PD mapping；F.增強后T2WsyMRI，T2post=60.3 ms；G.增強后PDsyMRI，PDpost=83.93 pu；H.增強后T1 mapping；I.增強后T2 mapping；J.增強后PD mapping；K. DCE-MRI圖像（第5期）；L. DWI圖中示例ROI放置方法，ADCtumor=1.17 mm2/s、ADCpertumor=1.49 mm2/s

1.3.2 DWI圖像分析 使用GE AW 4.7后處理工作站，在DWI圖像上選擇病灶顯示最大層面，內部放置盡可能大的橢圓形ROI，記作ADCtumor，在腫瘤輪廓周圍乳腺實質上放置3個小ROI，得到3個ADC值（圖1），取其中最大值作為瘤周ADC值，記作ADCpertumor，瘤周瘤內ADC比計算公式為[14]：ADCratio=ADCpertumor/ADCtumor。以上數據均由2名醫師分別測量3次后取平均值，最終取2名醫師測得參數值的平均值為最終值。使用組內相關系數（ICC）評估2名醫師間及同一名醫師測量所有定量參數的一致性。

1.3.3 DCE-MRI圖像分析 測量腫瘤大小、數量、乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分級、腫瘤內部強化特征（均勻強化、不均勻強化、邊緣強化）、時間-信號強度曲線（TIC）（流入型、平臺型、流出型）。

1.4 統計學方法 采用R 4.1.0和SPSS 23.0軟件。符合正態分布的計量資料采用±s表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。采用單因素Logistic分析，對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行共線性分析，剔除方差膨脹因子＞10的變量后，納入多因素Logistic回歸分析?；诙嘁蛩豅ogistic回歸篩選出的特征參數建立5種不同的統計模型[15]，包括支持向量機、邏輯回歸、鄰近算法、隨機森林和決策樹。分別計算5種模型的曲線下面積（AUC）、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值，采用Delong檢驗評價各模型的AUC。確立邏輯回歸模型作為最優模型。本研究通過Logistic回歸分析納入乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素，使用R語言“riskRegression”包繪制列線圖。建立決策曲線和校準曲線評價列線圖模型。根據每個因素的分類及數值向上投射得到對應分數，計算總得分，根據總得分向上投射可得到病灶的腋窩淋巴結轉移概率。

2 結果

2.1 轉移組和非轉移組臨床病理資料及定量參數比較轉移組和非轉移組Ki-67、病灶大小、ADCratio、T2ratio、PDratio差異有統計學意義（P均＜0.05），其余參數差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。單因素及多因素Logistic回歸結果表明Ki-67（OR=2.971，95%CI1.306～6.762，P=0.009）、病灶大?。∣R=1.652，95%CI1.067～2.556，P=0.024）、ADCratio（OR=1.685，95%CI1.014～2.801，P=0.044）、T2ratio（OR=3.015，95%CI1.433～6.340，P=0.003）、PDratio（OR=2.782，95%CI1.471～5.262，P=0.002）是浸潤性乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移的獨立風險因素（P＜0.05），見表2、3。

表1 乳腺癌轉移組和非轉移組患者臨床病理資料及定量參數比較

表3 乳腺癌轉移組和非轉移組多因素Logistic回歸分析

2.2 5種模型建模 基于Logistic回歸篩選出的獨立風險因素建立5種預測模型，包括支持向量機、邏輯回歸、鄰近算法、隨機森林和決策樹。采用Delong檢驗評價5種模型AUC，結果表明邏輯回歸模型效能最優，訓練集AUC為0.729（95%CI0.621～0.789），準確度、特異度、敏感度分別為70.65、62.79、77.55，見圖2、表4。

表4 5種模型預測乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移效能

圖2 基于Logistic 回歸篩選出的5 個獨立風險因素（腫瘤大小、Ki-67、ADCratio、T2ratio、PDratio）建立5 種預測模型，包括支持向量機、邏輯回歸、鄰近算法、隨機森林、決策樹診斷乳腺癌的ROC 曲線。A.訓練集；B.測試集

2.3 列線圖模型 建立列線圖模型作為邏輯回歸模型結果的展示見圖3，該模型的C-index值為0.844，即本次建立的列線圖模型準確度良好。校準曲線顯示預測的可能性接近患者實際發生腋窩淋巴結轉移的概率；決策曲線顯示訓練集和測試集的效能比較接近。列線圖模型的ROC曲線見圖4，其截斷風險為0.468，截斷分數為143.50，表示當乳腺癌患者5個獨立風險因素的總分大于143.50時，發生腋窩淋巴結轉移的風險將高于46.8%。

圖3 基于Logistic回歸篩選出的5個獨立風險因素建立列線圖模型（A），預測乳腺癌伴淋巴結轉移的校準曲線，橫軸為預測的概率，縱軸為實際的概率（B、C）；D、E為決策曲線

圖4 列線圖模型診斷乳腺癌的ROC曲線

3 討論

3.1 臨床病理特征、DCE-MRI、DWI 在乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移中的預測價值 本研究結果顯示轉移組與非轉移組病灶大小、Ki-67、ADCratio有顯著差異。乳腺病灶越大，越容易發生腋窩淋巴結轉移，淋巴結轉移組Ki-67≥14∶1 高于非轉移組，ADCratio越高，越容易發生淋巴結轉移。以上結果與既往研究[16]結果一致。病變越大，越容易發生淋巴結轉移的可能原因為病灶隨著體積增大，更易與鄰近的淋巴管接觸，進而導致淋巴結轉移。Ki-67 主要在增殖細胞中表達，反映組織細胞的增殖活躍水平，Ki-67 越高，代表腫瘤病灶增殖越活躍，侵襲性和轉移能力更強[17]。ADC 值反映組織水分子擴散程度，可以用于區分良、惡性組織，提供有關腋窩淋巴結是否轉移的信息[18]。本研究進一步表明ADCratio與腋窩淋巴結轉移有關，ADCpertumor或ADCtumor與腋窩淋巴結轉移無關，可能是因為ADCratio相對于ADCpertumor或ADCtumor測量更加可靠。

3.2 合成MRI在乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移中的預測價值 本研究基于Logistic回歸得出兩組乳腺腫瘤病灶T2ratio、PDratio有顯著差異。與屈孟孟[2]的研究不一致，該研究結果顯示增強前T2值、ΔT2、ΔPD在兩組間有顯著差異，但是多因素Logistic回歸并未篩出有意義的預測因子。本研究進一步評價5個風險因素單獨的預測能力，顯示單一參數預測效能欠佳（AUC＜0.7），其中PDratio效能最優。為更好地展示Logistic回歸結果，本研究基于篩選出的5個獨立風險因素建立5種預測模型，結果顯示邏輯回歸模型的預測效能最優。

3.3 預測乳腺癌伴腋窩淋巴結的風險因素 本研究通過Logistic分析納入預測乳腺癌伴腋窩淋巴結的5個獨立風險因素，繪制列線圖模型。根據每個因素的分類及數值向上投射得到對應分數，計算總得分，根據總得分向上投射可得到病灶的轉移概率[19-20]。若1例乳腺癌患者5個風險因素總得分超過143.50，則發生腋窩淋巴結轉移的風險將超過46.8%，該模型將有助于臨床醫師術前判斷腋窩淋巴結狀態，為乳腺癌患者制訂個體化診療方案提供參考意見。

3.4 本研究的局限性 本研究樣本量較小，由于syMRI圖像分辨率較低，為減小數據測量偏倚，排除直徑＜0.8 cm、非腫塊性強化病灶，導致樣本量較小。

未來期望納入更多病例以提高列線圖模型穩定性；在常規乳腺DCE-MRI序列前后增加MAGiC序列，延長患者檢查時間，在臨床實踐工作中，有必要優化MAGiC掃描技術，縮短檢查時間。

總之，Ki-67、病灶大小、ADCratio、T2ratio、PDratio值可作為預測浸潤性乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移的風險參考因素。列線圖模型對浸潤性乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移具有較好的預測能力。