甲地孕酮對癌癥惡病質的研究進展

鐘小婷綜述 李 安 葉建明審校

惡病質綜合征在癌癥、慢性阻塞性肺疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭、糖尿病、慢性心力衰竭等疾病中表現突出[1],其中癌癥是引起惡病質綜合征的重要原因之一。癌癥惡病質(cancer cachexia)是一種以骨骼肌質量進行性喪失、脂肪組織消耗、全身炎癥和其他代謝異常導致多器官功能損傷為特征的多因素綜合征[2]。癌癥惡病質在晚期癌癥患者中發生率為60%～80%,占癌癥患者死亡人數的22%[3],被認為是一個影響癌癥患者生存的獨立預后因素。

癌癥惡病質的主要癥狀包括厭食、體重下降、肌肉萎縮、疲乏等[1]。癌癥惡病質的一個重要特點是患者存在的進行性體質量丟失和脂肪量減少,不能通過常規營養支持完全逆轉[3]。癌癥惡病質可直接導致患者體力活動減少和生活質量下降,并嚴重影響抗腫瘤治療的療效。因此,對癌癥惡病質的治療和控制在抗腫瘤過程中尤為重要。目前對于癌癥惡病質的治療主要包括非藥物治療與藥物治療[4],非藥物治療有營養支持、鍛煉以及心理干預等,但其療效有限,難以改善癌癥惡病質患者的進食量和體重。癌癥惡病質目前沒有標準的藥物治療方案,皮質類固醇、非甾體抗炎藥、甲地孕酮(Megestrol acetate,MA)、屈大麻酚等藥物被證明對患者體重改善有效[4-5],其中甲地孕酮比其他活性藥物作用更顯著[6],是目前治療癌癥惡病質的一線藥物。

甲地孕酮又名17α-乙酰氧基-6-脫氫-6-甲基孕酮,是一種天然類固醇激素孕酮的合成衍生物,具有顯著的孕激素特性,表現為抗雌激素、抗促性腺激素和抗雄激素活性,能夠產生廣泛的內分泌效應[7]。由于排卵抑制作用,甲地孕酮最初作為一種口服避孕藥使用。1967年甲地孕酮被作為激素敏感性乳腺癌的輔助用藥。1971年甲地孕酮被首次用于治療子宮內膜癌患者。由于抗雄激素活性的作用,甲地孕酮還被用于前列腺癌的治療。在臨床運用中,研究者發現甲地孕酮激素治療常導致患者食欲和體重增加,這一副反應使甲地孕酮在各種原因引起的營養不良患者的治療中發揮作用,1993年開始,甲地孕酮在美國和幾個歐洲國家被正式批準用于治療厭食-惡病質綜合征[8]。

甲地孕酮運用于治療癌癥惡病質有很長的歷史,已有的證據顯示,甲地孕酮能夠改善癌癥惡病質患者食欲下降、體重減少、疲乏以及全身炎癥狀態[7,9]。但是關于甲地孕酮的作用機制目前尚未完全明確,仍需要進一步的探索。還有研究發現,甲地孕酮與其他可能對癌癥惡病質起作用的藥物聯合使用似乎可以增強其治療效果[10-12]。本綜述通過現有的研究報道從甲地孕酮對癌癥惡病質的作用、作用機制、甲地孕酮與其他藥物的聯合運用以及不良反應這四個方面進行總結闡述,期望能為臨床上甲地孕酮治療癌癥惡病質提供理論指導,為探索甲地孕酮治療癌癥惡病質的機制提供思路。

1 甲地孕酮對癌癥惡病質的作用

1.1 甲地孕酮改善食欲、體重和生活質量

甲地孕酮能夠顯著改善癌癥惡病質患者的食欲、體重和生活質量[6,7,9,13]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中,研究者將133名癌癥相關惡病質患者分為2組,分別給予甲地孕酮 800 mg/d或安慰劑治療,平均隨訪1.6月后,結果表明甲地孕酮組患者的食欲(P=0.003)和食物攝入量(P=0.009)改善明顯優于安慰劑組,甲地孕酮組報告體重增加15英鎊以上的患者數量也顯著高于安慰劑組(P=0.003)[13],這說明甲地孕酮對改善惡性腫瘤患者的營養狀況有明確的療效。還有研究者發現甲地孕酮可以改善消化道腫瘤相關營養不良,該實驗納入33例患者,給予甲地孕酮 320 mg/d治療1月后,患者體重(P=0.001)、體質指數(P=0.004)、生活質量(P=0.001)、食欲(P=0.001)和握力(P=0.003)均較治療前有顯著改善[7]。

此外,Ruiz-García等[6]通過數據庫檢索甲地孕酮治療厭食-惡病質綜合征的研究,納入38個隨機對照實驗(n=4304)進行Meta分析,結果顯示,與安慰劑對比甲地孕酮增加了腫瘤患者的食欲,達到了體重增加的目的[RR=2.36(95% CI 1.00～3.71)]。甲地孕酮不僅在成人癌癥惡病質中得到應用,Cuvelier等[10]首次報道了甲地孕酮還可以作為食欲興奮劑應用于兒童癌癥惡病質患者,研究發現與安慰劑相比,甲地孕酮能夠顯著改善患兒的體重(P=0.003)、體質指數(P=0.006)、上臂中部圍度(P=0.01)。以上這些研究結果都表明甲地孕酮對癌癥惡病質患者的食欲、體重和生活質量的改善具有積極作用。

然而,最近Lim等[14]的一項系統評價和Meta分析顯示,甲地孕酮對晚期癌癥患者并未產生明顯的體重增加,似乎也與生活質量的改善無關,這與以往我們認為甲地孕酮使體重增加的作用是相悖的,可能與納入研究之間存在較大異質性有關,還需要進一步的研究加以驗證?？傊?目前的大部分研究表明,甲地孕酮有利于癌癥惡病質患者的食欲和體重增加、生活質量改善。

1.2 甲地孕酮改善癌因性疲乏

癌因性疲乏是指與癌癥或其治療有關的,擾亂機體正常功能的勞累感,具有發生快、程度重、持續時間長、且不能通過休息來緩解等特點,在癌癥患者中的發生率約為65%[15]。癌因性疲乏作為一種主觀感受,通常采用量表的形式來評估。在一項隨機、雙盲、交叉研究中[16],研究者將53例晚期癌癥患者隨機分配接受甲地孕酮(480 mg/d)或安慰劑治療,10天后,停藥2天,再對患者進行10天交叉治療。結果發現與安慰劑對比,接受甲地孕酮治療后,患者在Piper疲乏量表測量的3個因子中,有2個因子及總體疲乏評分均存在顯著改善,這表明甲地孕酮能夠減輕晚期癌癥患者的疲乏癥狀。癌因性疲乏的改善可能進一步提高患者生活質量[15]。然而Tomlinson等[17]在一項關于癌因性疲乏藥物治療的Meta分析中認為,甲地孕酮與患者疲乏癥狀的改善無關,這可能與納入研究的數量較少有關。目前關于甲地孕酮在癌因性疲乏方面的臨床研究缺乏,有待更多證據驗證。

1.3 甲地孕酮改善全身炎癥狀態

全身炎癥狀態是癌癥惡病質的重要病因和特征[3,18],血清中CRP、IL-6、TNF-α等是反映機體炎癥水平的重要指標。有研究表明[7,19],甲地孕酮能夠降低促炎細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)的產生和釋放,從而在一定程度緩解癌癥惡病質癥狀,這證明甲地孕酮可能具有抗炎特性。Yeh等[20]認為,甲地孕酮除了可以作為孕激素外,還可以作為抗炎/糖皮質激素,抑制促炎細胞因子(如IL-6、TNF-α)的活性,減少急性時相反應蛋白(CRP)的合成[8]。但也有研究認為[21]單用甲地孕酮對癌癥患者炎癥狀態的改善有限,在一項Ⅲ期隨機對照臨床實驗中,Macciò等[21]納入了63例晚期婦科癌癥患者,給予甲地孕酮治療4個月后,評估患者血清中促炎細胞因子水平,結果發現僅CRP(P=0.282)較治療前改善,且無統計學意義。這可能與不同患者對甲地孕酮反應的差異性有關,同時這也說明了甲地孕酮聯合方案探索的必要性。

2 甲地孕酮的作用機制

甲地孕酮的作用機制目前尚不完全明確,研究表明,甲地孕酮可能通過降低患者體內促炎細胞因子白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,阻斷其介導的骨骼肌萎縮和脂肪分解。甲地孕酮提高IGF-1生物利用度的作用,可從合成代謝和分解代謝兩方面減少患者肌肉量的丟失。甲地孕酮對心肌自噬標志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)表達的下調,改善了癌癥惡病質患者的心臟功能。同時,甲地孕酮還能通過增加神經肽Y(NPY)的表達,提高患者食欲。甲地孕酮的作用機制具體表現為以下四個方面(圖1)。

圖1 甲地孕酮對癌癥惡病質發揮療效的機制

2.1 甲地孕酮促進骨骼肌合成代謝,抑制骨骼肌分解代謝

目前的研究表明,甲地孕酮對癌癥惡病質患者體重改善的作用可能是通過促進骨骼肌合成,減少骨骼肌分解兩方面來實現。癌癥惡病質患者的骨骼肌萎縮與其合成代謝減少和分解代謝增加有關。由于全身慢性炎癥,癌癥惡病質患者往往具有高水平的合成代謝抵抗[4],合成代謝信號如IGF-1在癌癥惡病質患者中的表達降低[22]。甲地孕酮主要通過增加IGF-1的產生來促進肌肉生長。Frost等[23]在研究中發現,甲地孕酮能夠提高晚期乳腺癌患者體內IGF-1的生物利用度[23],從而促進骨骼肌生長。IGF-1作為一種合成代謝生長因子,能夠激活PI3K/AKT信號通路,活化的Akt不僅促進蛋白質的合成,還能抑制(磷酸化)肌肉生成負調控因子FoxO[1,5],使泛素連接酶Murf-1和atrogin-1的表達下調,從而抑制蛋白分解。在甲地孕酮與荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)動物模型的實驗中[12,23]研究者還發現大鼠對合成代謝原料攝入增加[23],肌肉量增加,這表明甲地孕酮具有明顯的肌肉合成代謝效應。

此外,甲地孕酮還能通過降低癌癥惡病質患者血清中促炎細胞因子IL-6、TNF-α的濃度[11,19,24],改善肌肉分解代謝。研究表明,癌癥惡病質與患者體內的系統性炎癥密切相關[18,25],促炎細胞因子IL-6、TNF-α在癌癥惡病質的發生和發展中起著核心作用[18]。甲地孕酮對IL-6的抑制作用,削弱了IL-6通過激活JAK/STAT信號通路,介導肌肉蛋白質消耗的能力[1]。甲地孕酮對另一種直接參與骨骼肌分解代謝作用的細胞因子TNF-α[26]的降低,一方面,削弱了TNF-α對轉錄因子NF-κB的激活作用,影響泛素連接酶Murf-1和atrogin-1的表達[12,27],進而抑制泛素介導的蛋白酶體降解(UPR)途徑,最終減少癌癥惡病質患者的肌肉萎縮[18,26]。另一方面,癌癥惡病質患者體內TNF-α的降低,阻斷了TNF-α對患者骨骼肌中的解偶聯蛋白(UCPs)2和3[2,18,26]的上調,在一定程度上改善了線粒體功能紊亂和能量代謝異常,進一步緩解癌癥惡病質患者的癥狀。Gras等[28]在研究中還發現甲地孕酮可以直接降低孵育的離體骨骼肌中蛋白質降解的速率。綜上所述,甲地孕酮可以從合成和分解兩方面來調節骨骼肌代謝。

2.2 甲地孕酮降低脂肪組織分解

甲地孕酮抑制脂肪組織分解主要通過降低促炎細胞因子IL-6、TNF-α來實現。TNF-α是一種強有力的脂肪生成抑制劑,甲地孕酮對患者血清中TNF-α的降低,可從脂肪合成和分解兩條途徑影響脂肪代謝。首先,TNF-α的減少使其抑制葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)從細胞質到質膜再循環[1,26,29]的作用減弱,從而促進葡萄糖轉運,使脂肪合成原料三磷酸甘油增加。其次,甲地孕酮對TNF-α的降低,減少了TNF-α對單核細胞趨化蛋白(MCP-1)[1,29]的激活,使其招募單核細胞,隨后在脂肪組織中激活巨噬細胞,導致炎癥的一系列反應難以完成,進而抑制誘導脂肪分解的激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性。

研究發現,甲地孕酮對IL-6的下調使JAK/STAT通路介導的HSL的表達受到抑制[1],從而減少脂肪分解。同時,血清中IL-6水平的降低,減少了偶聯蛋白(UCP1)的表達,進而阻斷負責脂滴中能量積累的白色脂肪組織轉分化為負責作為熱量耗散的棕色脂肪組織(白色脂肪組織棕色化),減少不必要的脂肪丟失。因此甲地孕酮對IL-6、TNF-α的降低,能夠有效改善這兩種促炎細胞因子介導的脂肪萎縮,促進脂肪合成,從而進一步減輕患者體重下降的癥狀。

2.3 甲地孕酮降低心肌自噬標志物的表達

甲地孕酮可能通過下調心肌中的自噬途徑,從而減少心肌損傷,改善癌癥惡病質患者的心臟功能。自噬是一種高度保守的溶酶體驅動的細胞成分降解途徑,通常在細胞中的基礎水平較低,但在營養缺乏(如癌癥惡病質)的應激狀態下可以被強烈誘導[30]。癌癥惡病質患者心肌萎縮和心臟功能下降,與自噬標志物Beclin-1、p62、TRAF6、LC3表達升高有關[31]。研究發現,甲地孕酮可下調心肌自噬標志物的水平。Musolino等[31]檢測了在惡病質荷瘤大鼠(Yoshida AH-130腹水型肝癌)模型中甲地孕酮的作用,結果顯示,相較于安慰劑組,甲地孕酮顯著改善了左心室射血分數、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積,同時,甲地孕酮下調了荷瘤大鼠心臟中的自噬標志物(Beclin-1、p62、TRAF6、LC3)的表達。該研究認為,在荷瘤大鼠動物模型中,甲地孕酮可通過降低心肌的自噬水平改善心臟功能和心肌萎縮。但在人類癌癥惡病質中,尚未發現相關實驗證據得出類似結論。

2.4 甲地孕酮增加神經肽Y的產生

甲地孕酮對癌癥惡病質患者食欲的刺激機制尚不完全明確,可能通過增加下丘腦神經肽Y(NPY)的產生來實現。NPY是一種強效的促食欲肽,能夠促進能量的攝入,其產生和激活受到瘦素的調節[32]。瘦素是一種參與調節能量攝入和支出的蛋白質,能夠通過中樞神經系統降低食欲并增加能量消耗。有研究發現[19],促炎細胞因子如TNF-α可增加血漿瘦素水平,在一定程度上造成癌癥惡病質患者厭食癥狀的發生。甲地孕酮對TNF-α的下調作用,能降低癌癥惡病質患者體內瘦素水平,解除其對NPY產生和釋放的抑制,從而提高癌癥惡病質患者的食欲[19]。有研究報道表明,甲地孕酮還能夠直接通過刺激荷瘤大鼠NPY的合成轉運和釋放來促進食欲[33]。

3 甲地孕酮與其他藥物的聯合治療

盡管甲地孕酮在癌癥惡病質的治療中運用廣泛,但研究發現甲地孕酮單藥治療效果仍有限,有研究者針對甲地孕酮與其他藥物的聯合方案在癌癥惡病質治療中的應用開展實驗,以下列舉了一些被證明可能有效的聯合治療方案。

3.1 甲地孕酮聯合沙利度胺

沙利度胺作為一種免疫調節藥物,具有潛在的抗癌、抗炎、鎮靜和止吐活性,是聯合方案的藥物選擇之一。有研究表明沙利度胺可能通過下調TNF-α信使RNA的表達,顯著改善癌癥相關性厭食癥患者食欲、睡眠和生活質量[34]。在一項關于沙利度胺與甲地孕酮聯合方案的研究中,Wen等[11]將102例癌癥惡病質患者隨機分為對照組和實驗組,分別給予甲地孕酮 320 mg/d或甲地孕酮聯合沙利度胺100 mg/d,治療8周后發現兩藥聯合比單用甲地孕酮對癌癥惡病質患者疲乏(P<0.01)、體重(P=0.05)、生活質量(P<0.01)、體力狀況(P=0.03)以及血清炎癥因子水平(TNF-α、IL-6)的改善更顯著。這表明沙利度胺與甲地孕酮的聯合,增強了治療的抗炎效果,使癌癥惡病質患者整體獲益增加。

3.2 甲地孕酮聯合口服營養補充劑

口服營養補充劑是由蛋白質、碳水化合物、脂肪、維生素和礦物質組成,相較于腸外營養,口服營養補充劑作為一種腸內營養治療方式,能夠在減少感染性并發癥的同時為癌癥惡病質患者提供必要的營養支持[35]。然而,癌癥惡病質患者病情復雜,常伴有厭食早飽等癥狀,口服營養補充劑往往難以達到療效,與食欲刺激劑甲地孕酮聯合為治療癌癥惡病質提供了新的思路。在一項前瞻性隊列研究中,Duan等[36]將76例肺癌相關營養不良患者隨機分配接受口服甲地孕酮160 mg每日1次聯合口服營養補充劑55.8 mg每日3次或單獨口服甲地孕酮160 mg每日1次,治療3月,結果顯示聯合治療組體質量指數(BMI)、體力活動評分、上臂中點周徑(MAC)、血清中ALB和PA水平均較單藥治療改善更顯著。這表明甲地孕酮與口服營養補充劑聯合能夠增強療效。在刺激食欲的基礎上增加營養素的攝入,使這一聯合方案成為治療癌癥惡病質的有效選擇。

3.3 甲地孕酮聯合奧氮平

奧氮平是一種抗精神病藥物,能夠阻斷多種神經遞質(如多巴胺、5-TH、兒茶酚胺)受體[37],具有鎮靜和體重增加的副作用。有研究者利用這一作用,將奧氮平用于甲地孕酮的聯合治療中,研究納入80例晚期癌癥惡病質患者,隨機分為接受甲地孕酮800 mg/d單藥治療組或甲地孕酮800 mg/d聯合奧氮平5 mg/d聯合治療組,藥物干預8周后發現,聯合治療組患者食欲、體重、惡心嘔吐、情緒、一般活動和生活質量較單藥治療均顯著改善(P<0.01)[37],這表明兩藥聯合治療使整體療效增強。盡管奧氮平的鎮靜作用可能使患者出現嗜睡癥狀,但這并不影響患者的依從性,反而在一定程度上改善患者的失眠癥狀,從而進一步提高患者生活質量。

3.4 甲地孕酮聯合福莫特羅

福莫特羅是一種強效的β2受體激動劑,因其強效持續的支氣管舒張作用被用于治療哮喘相關的支氣管痙攣。Dutt等[38]研究發現,福莫特羅可以通過下調肌肉特異性蛋白水解系統,誘導蛋白合成代謝反應(Akt依賴途徑)促進惡病質荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)的體重增加。鑒于福莫特羅在癌癥惡病質中的治療潛能,將福莫特羅與經典癌癥惡病質用藥甲地孕酮聯合的方案引起了研究者們的興趣。Toledo等[12]將接受化療的惡病質荷瘤大鼠(Yoshida AH-130)給予福莫特羅(0.3 mg/kg/d 皮下注射)或福莫特羅(同前)聯合甲地孕酮治療(100 mg/kg/d 灌胃給藥),結果顯示聯合治療使癌癥惡病質大鼠攝食量、體力活動總量以及握力顯著提高。這表明甲地孕酮與福莫特羅的聯合方案能夠增加福莫特羅對癌癥惡病質的療效,這種聯合方案可能成為一種有前景的治療癌癥惡病質的策略,但仍需要更多臨床證據加以驗證。

3.5 甲地孕酮聯合5-HT3受體拮抗劑及地塞米松

惡心嘔吐是化療中常見的不良反應,影響患者的生活質量,降低患者對化療的依從性和耐受性[10]。5-HT3受體拮抗劑及地塞米松一直被推薦用于化療所致惡心嘔吐的預防和治療。研究發現,甲地孕酮可能通過促進骨髓中的粒細胞進入循環池[39],從而降低化療藥物的血液毒性,減輕化療不良反應,包括降低化療患者惡心嘔吐的發生率[37]。Ma等[10]開展了一項關于甲地孕酮的前瞻性、隨機、對照Ⅱ期臨床實驗,研究納入120例接受含順鉑化療方案治療的惡性腫瘤患者,隨機分為甲地孕酮組(甲地孕酮+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)和對照組(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松),記錄每個患者惡心嘔吐發生次數,研究結果顯示,甲地孕酮組的遲發性惡心嘔吐完全預防率(53.3%)顯著高于對照組(30.0%),雖然二者對急性惡性嘔吐的控制率無明顯差異,但總體上甲地孕酮組完全預防率(40.0%)仍優于對照組(15.0%)。研究表明含甲地孕酮的三聯止吐方案可有效控制化療所致惡心嘔吐,提高化療耐受性和治療效果。

然而并不是所有的聯合方案都能使療效增強。 在Kouchaki等[7]開展的甲地孕酮聯合塞來昔布對比單用甲地孕酮的隨機雙盲臨床實驗中,2組患者治療前后的體重增加,生活質量、握力、食欲評分、體力狀況等均存在顯著差異,但與單用甲地孕酮相比,聯合方案在上述指標上均未顯示出明顯改善(P>0.05),這表明塞來昔布與甲地孕酮的聯合運用并未增強甲地孕酮的療效。同時,在一項肉堿聯合塞來昔布和甲地孕酮治療癌癥惡病質患者的隨機Ⅲ期臨床試驗中[40],與肉堿聯合塞來昔布相比,三藥聯合并未表現出在瘦體重(LBM)、每日總體力活動以及握力改善方面的明顯差異。因此,基于癌癥惡病質病因的復雜性,探究更好的聯合用藥方案值得被進一步研究。

4 不良反應及用藥劑量

盡管甲地孕酮對于治療癌癥惡病質有很好的療效,但也存在一定的不良反應。有研究報道[6],接受甲地孕酮治療的癌癥惡病質患者出現呼吸困難、水腫、血栓栓塞、惡心嘔吐的風險相較于安慰劑增加,此外還可能出現陽痿、皮膚改變(痤瘡、多毛)、腹瀉、腹脹等不良反應,但在臨床治療過程中發生率較小[8],出現的癥狀可控。在一項Meta分析中[6],研究者認為甲地孕酮用于治療癌癥惡病質患者出現不良反應的發生率獨立于用藥劑量,這表明不良反應與用藥劑量之間不存在統計學關聯。

關于甲地孕酮的用藥劑量,一項比較不同劑量甲地孕酮效果的Meta分析結果顯示[14],接受高劑量(>320 mg/d)或低劑量(<320 mg/d)甲地孕酮治療的惡病質患者在體重改善方面無顯著差異,這表明目前暫時無法從這一方面確定甲地孕酮的最佳劑量。目前臨床上常采用小劑量多次服用方案,在治療癌癥惡病質期間以160 mg/d作為起始劑量[8],并可根據患者癥狀改善情況逐步增加治療劑量。長期使用維持劑量則多采用每日2～4次,每次40～80 mg。

綜上所述,癌癥惡病質是臨床難治性疾病,常規營養支持不能使其完全逆轉,直接影響患者生活質量和抗腫瘤治療效果,增加醫療費用。甲地孕酮是治療癌癥惡病質的有效藥物,可顯著改善癌癥惡病質患者食欲、體重、生活質量、疲乏和全身炎癥狀態。然而目前對于其確切作用機制的研究較少。單一藥物的療效有限,甲地孕酮聯合相關協同藥物可增強療效,尋找最佳的聯合治療方案是未來研究重點。對甲地孕酮在癌癥惡病質治療上的深入研究,有利于癌癥惡病質患者整體臨床獲益的提高。