蒙藥材質量標準及質量控制方法的研究進展

徐嘉璠，韓子璇，陶曉倩，王提，程嵐，康廷國*，張純剛，2，3*（.遼寧中醫藥大學藥學院，遼寧 大連 6620；2.長治醫學院藥學系，山西 長治 046000；3.祈蒙股份有限公司，內蒙古 赤峰 024330）

蒙醫藥是我國四大民族醫藥之一，是蒙古族幾千年來的經驗積累與文化傳承，具有極強的民族特色，可分為萌芽、形成、發展和現代蒙藥四個階段[1]。蒙醫吸收漢、藏等民族的醫藥學經驗理論，尤善外傷、骨傷的治療，并創有獨特的灸療、馬奶療法等[2]。蒙醫學著作《認藥白晶鑒》將藥物分為石類、珍寶類、本草類等七大類，并記載每味藥物的產地、形態、性味、功能、炮制方法等，被譽為蒙藥的奠基篇[3]。

近年來，包括蒙藥在內的民族藥學穩步發展。蒙醫藥因其療效顯著逐漸被大眾認可，目前生產配制的蒙藥制劑已達幾千種[4]。但由于蒙藥材基原混雜難溯源、發展的投入及人才儲備不足，現行的蒙藥材標準仍處于較低的水平[5]，阻礙了蒙醫藥的現代化、標準化發展。因此，本文分析蒙藥材質量標準及質量控制方法的研究現狀，并討論目前蒙藥材質量標準中存在的問題，以期為提高蒙藥材質量控制水平、完善蒙藥材質量標準提供思路。

1 蒙藥材的質量標準研究現狀

藥品質量標準的制定與實施，是一個醫藥體系質量控制水平最直觀的體現。在蒙藥不斷發展的過程中，蒙藥材的質量標準也隨之更新與完善。截至目前，有關部門共頒布7版蒙藥材相關質量標準及炮制規范，歷版蒙藥材質量標準總結見表1?，F行蒙藥材質量標準為《中華人民共和國衛生部藥品標準》蒙藥分冊、2020版《內蒙古蒙藥飲片炮制規范》[6]和2021版《內蒙古蒙藥材標準》。

表1 蒙藥材質量標準的歷史沿革Tab 1 Historical evolution of quality standards for Mongolian medicinal herbs

縱觀蒙藥材質量標準頒布時間可發現，1998年至2015年蒙藥材質量標準的修訂幾乎處于空白狀態。在此期間，市場流通的蒙藥飲片及蒙藥制劑原藥材多處于無法可依的狀態。許多工廠只能依靠經驗或老舊標準生產，造成飲片及成方制劑質量的不穩定[7]。2015年后，在國家政策的推動下，逐漸恢復對蒙藥材質量標準的修訂，并首次頒布蒙藥材炮制規范，較好地規范了蒙藥材在市場的流通情況，為蒙藥制劑在原料層次的質量控制提供參考。

現行的3部標準已收載蒙藥材420種，炮制飲片720個品種規格，可在一定程度上滿足生產制備的需求。1986年頒布的第一部《內蒙古蒙藥材標準》只對藥材的外觀性狀進行簡單描述，幾乎沒有對藥材進行定性、定量分析。而在《內蒙古蒙藥材標準》（2021版）中，近半數蒙藥專屬藥材的質量標準有定性分析，73種蒙藥專屬藥材有定量分析。由此可見，雖然蒙藥材質量標準發展緩慢，仍處于較低水平，但較前幾版已有很大提升。此外，蒙醫臨床常用原粉入藥，在最新版的炮制規范中，除包含了362個蒙醫特殊炮制飲片品種外，還收載了粉末飲片，使之更貼合蒙醫臨證調劑、靈活施藥的診療特點。

2 蒙藥材的質量控制方法研究現狀

2.1 蒙藥材質量標準中的質量控制方法

目前，蒙藥材的質量控制采用傳統經驗與化學成分分析相結合的質量控制模式。質量標準的主要內容分為“性狀-鑒別-檢查-（浸出物）-含量測定-性味歸經-功能主治-用法用量-貯藏”幾部分，其中“鑒別-檢查-含量測定”與藥材質量控制關系最為密切。蒙藥材質量標準收錄的質量控制方法有關總結見表2。

2.2 現代分析技術在蒙藥材質量控制中的應用

在現代分析技術的發展與支持下，更多符合天然藥物特性、對樣品類型限制小、靈敏度高的現代分析方法逐漸應用到蒙藥材鑒定、含量測定、檢查等方面。

2.2.1 指紋圖譜技術在蒙藥材質量控制中的應用

中藥指紋圖譜技術是目前藥材質量控制中最常見的分析技術?？杀M可能多地表達蒙藥材的復雜化學體系，更加全面地反映蒙藥材的整體鑒別點[8]。目前指紋圖譜技術常與成分含量測定、一測多評法、化學模式識別、化學輪廓色譜法等分析統計方法結合?？筛玫胤治鐾撇煌N、同種不同產地、不同生長周期藥材的特征成分與含量的差異，更加全面地評價藥材質量的優劣。指紋圖譜技術在蒙醫特色藥材質量控制中的應用案例見表3。

表3 指紋圖譜技術在蒙醫特色藥材質量控制中的應用Tab 3 Fingerprint technology in quality control of Mongolian specialty medicine

化學模式識別可幫助分析大量數據，適用于不同批次間藥材的分類與比對，篩選差異色譜峰從而客觀評價藥材質量[36]；化學輪廓色譜法則適用于混用、代用藥材的區分，通過對比同一色譜條件下不同種藥材指紋圖譜的相似度，分析兩者化學成分種類及含量的差異。

2.2.2 DNA條形碼鑒定技術在蒙藥材質量控制中的應用 一些同屬、種的植物藥或來源相近的動物藥很難通過化學成分區分。DNA分子條形碼技術是以DNA等分子特征作為遺傳標記開發的各類中藥分子鑒定的方法，不受樣品種類、藥材部位、生長階段的限制，樣品需求量低、準確可靠，現已被納入2020年版《中國藥典》[37]。根據條形碼片段長度的不同，可分為300 bp以下的微型條形碼、400～800 bp的標準條形碼及全基因組條形碼。微型條形碼可用于DNA發生嚴重降解的實驗材料分析，更適用于炮制后藥材的鑒定；全基因組的宏條形碼則更適用于成分復雜的中成藥的鑒別[38]。

目前蒙藥材鑒定中植物藥常用的DNA序列有ITS2序列[39-40]、rbcL序列[41-42]、psbA-trnH序列、matK序列；動物藥常用的DNA序列有COI序列[43]、ITS2序列等。一種藥物可采用多種DNA序列鑒定，但不同序列的鑒別能力有差異，木其爾[44]對14種鐵線蓮屬植物的ITS2、rbcL、psbA-trnH、matK四種序列進行PCR擴增及測序，比較不同序列的種間種內的變異關系，發現ITS2序列適于探究鐵線蓮的同源關系，rbcL序列更適于鐵線蓮種間藥材的鑒別。

2.2.3 光譜、波譜技術在蒙藥材質量控制中的應用 蒙醫藥是使用礦物藥種類最多的民族醫藥體系之一[45]，《內蒙古蒙藥材標準》（2021版）收錄的礦物藥約占收錄總數的11%。一種礦物常與其他礦物伴生，如雄黃、雌黃，僅依靠簡單的外觀觀察，無法準確區分[46]。近紅外光譜（NIR）、拉曼光譜可通過分析各元素的特征譜線來鑒別物質的元素和化學組成，對于礦物藥這類外形相似，但元素、晶型差異明顯的藥物來說尤為適用[47-48]。

X射線衍射法（XRD）利用射線通過晶體的衍射效應形成衍射線圖譜，可反映藥材的物質組成、晶型等方面的信息，達到鑒別藥材真偽的目的[49]。XRD具有較高的專屬性，相比于NIR和拉曼光譜，更適用于同品種或混淆品種間的礦物類蒙藥鑒別。潘發波等[50]對不同產地的陽起石生品與炮制品進行XRD分析，建立了陽起石的物相圖譜，分析市售不同產地陽起石的內在質量及雜質含量。藥用礦物屬于地質學中的巖礦，可借鑒巖礦鑒定體系，將XRD技術與偏光顯微特征相結合，分別對麥飯石、白石英的偏光顯微特征、物相組成及其相對含量進行分析，建立兩者的X射線衍射指紋圖譜[51-52]。

2.2.4 高分辨色譜在蒙藥材質量控制中的應用 高分辨質譜技術具有高通量、高選擇性、高靈敏度的分析特點，可在單次分析中鑒別復雜混合物中的痕量級成分、篩查確認未知化合物，在中藥化學成分鑒定、中藥代謝組學的研究及有害成分檢測等方面均有應用[53]。毒性成分、農藥殘留、重金屬等有害成分在藥材中的含量往往較低，檢測時可采用分辨率較高、檢測限較低的高分辨質譜法[54]。

電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）是一種元素檢測方法，可同時對多種元素和同位素進行分析測定，適用于藥物中雜質元素的分析，在多個國家的藥典中均有收錄[55]。閆婧等[56]利用ICP-MS技術檢測藤黃藥材中鉛、鎘、砷、汞、銅5種重金屬成分的含量，結果顯示藥材中5種重金屬元素的含量均在合格限度范圍內，銅檢測的質量濃度范圍最大，在0～500 μg·L－1；汞檢出限最低為0.007 μg·L－1。另有研究對X射線熒光光譜法（XRF）和ICP-MS兩種技術在蒙藥重金屬含量檢測方面進行對比研究，結果發現兩種方法均能準確測定樣品中8種重金屬元素含量，XRF比ICP-MS更加簡單、快速、無損[57]。

3 蒙藥材質量標準現存問題分析

3.1 蒙藥材基原復雜難統一

蒙醫藥是一門以人用經驗與歷史記載為主要依據傳承發展的科學。早期蒙醫藥傳承多以口授、親緣相傳為主，使得蒙藥材同名異物、同物異名、同功不同源的情況十分常見[4]。如“甘達嘎日”本草考證以“薔薇科庫頁懸鉤子RubussachalinensisLévl.的干燥莖”為正品，但在內蒙古部分地區及藥材市場中有將功效相似的忍冬科接骨木、毛接骨木作為“甘達嘎日”代用或將同名異物的薔薇科華北珍珠梅誤用為“甘達嘎日”的現象[58]。

此外，部分藥材在中、蒙醫的用法及藥用部位也有一定差異。傳統中藥秦艽是龍膽科植物秦艽的干燥根，而蒙醫多使用秦艽的地上部分，如小秦艽花、基力哲等[59-60]。朱順娟等[61]對小秦艽不同入藥部位的指標成分的含量進行分析，發現小秦艽的花和根在獐芽菜苷、異葒草苷、異牡荊苷3種指標性成分的含量上有顯著差異。

3.2 蒙藥材炮制方法多且混亂

蒙藥臨床多為藥材原粉入藥，且動物類、礦物類的藥物應用較多，對于一些性猛、服用不便、功效不順或有毒的藥物，常需炮制后服用。蒙藥材炮制方法多樣，且有極具民族特色的奶制、酸奶制、訶子湯制、黃油制等[62]。同種藥材，因炮制目的、地區、時代的不同，炮制方法有差異；且當炮制目的相同時，同種藥材也有多種不同的炮制方法[63]。瑞香狼毒常見的減毒方法有醋制、訶子湯制、奶制、童便制等7種，雖都可達到減毒效果，卻尚未有明確說明哪一種效果更好[64]。

3.3 蒙藥材物質基礎研究較淺

目前蒙藥材質量標準仍處于較低水平，尤其蒙藥專屬藥材的基礎研究有待提高?，F行《內蒙古蒙藥材標準》（2021版）中236種為蒙藥專屬藥材，定性鑒別中采用薄層鑒別方法的約占專屬性藥材的29%；定量鑒別中采用HPLC檢測方法的約占專屬性藥材的17%。與《中國藥典》（2020年版）交叉部分相比（薄層鑒別占交叉總數的85%，HPLC檢測占交叉總數的46%），有較大差距。

同時，一些蒙藥專屬性藥材尚無表征其內在質量的指標性成分，而對于規定了指標性成分的部分蒙藥材，指標性成分的專屬性與生物活性較低[65]。根據《內蒙古飲片炮制規范》（2020年版），蒙藥水柏枝、河柏、西河柳均為檉柳科不同種植物的干燥嫩枝，除河柏以沒食子酸為指標成分外，其他兩種藥材暫無規定[6]。但沒食子酸存在于同科屬的多種植物中，以沒食子酸為指標成分能否體現其種間差異還需進一步研究探討[66]。目前蒙藥材標準中多為單一指標成分的檢驗，如黃花鐵線蓮在《內蒙古蒙藥材標準》（2021版）中含量測定指標成分為槲皮素。但研究發現，黃花鐵線蓮中的木犀草苷、金絲桃苷等其他黃酮類成分也具有抗炎、鎮痛的效果，因此單一成分能否有效反映藥材質量尚需進一步研究驗證[67]。

4 中藥質量控制思路在蒙藥材中的應用

4.1 質量標志物（quality marker，Q-marker）在蒙藥材質量控制中的應用

Q-marker是指存在于中藥材和中藥產品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質[68]。當前蒙藥材存在基礎研究薄弱、指標成分缺乏特征性、質控指標單一、與藥效關聯度低等問題。而蒙藥Q-marker要求在蒙醫理論指導下，以少量代表性成分的定性、定量表征蒙藥材的整體質量及生物效應[69]。在篩選過程中不僅要具有“特征性、專屬性、可傳遞性”，更應保證其臨床的有效性。

蒙藥材霞日森登為無患子科植物文冠木的干燥莖枝，楊洋等[69]采用HPLC指紋圖譜和一測多評法同時測定其中7種Q-marker的含量，并通過聚類分析、主成分分析驗證結果，發現兩種方法均可用于文冠木的含量測定。廖翠平等[70]在預測蓽茇Q-marker時從基原植物的特征成分、功效關聯成分、炮制前后變化差異成分、代謝組學特殊成分、復方藥物配伍等多方面進行綜合分析，建議將生物堿類和揮發油類作為總成分Q-marker的備選物質。也有學者[71]將新的臨床用途加入綜合分析中，使篩選的Q-marker更加具有代表性。

4.2 代謝組學在蒙藥材質量控制中的應用

代謝組學是指對生物在外界條件刺激下的代謝物整體進行定性、定量分析。其“整體-動態-綜合-分析”的理念與中醫藥的整體觀念具有一致性[72]。代謝組學借助質譜技術表征藥材自身化學成分、入血活性成分的整體差異，將質量控制的指標性成分與藥效作用相關聯，提升指標成分的專屬性。吳超[73]在篩選香青蘭Q-marker時，應用高靈敏度、高分辨率的液質聯用技術對藥材提取物及入血后不同時段血清中的化學成分進行分析，結果顯示田薊苷、木犀草素、金合歡素等黃酮類成分為香青蘭主要的化學成分及活性物質。

此外，代謝組學還可應用于藥材不同產地、品種、藥用部位、炮制加工方法等的差異性分析。利用化學計量學等統計學方法，對代謝組學產生的大量數據進行整理，篩選出重要的差異代謝物，可為藥材的質量評價提供科學依據[74]。郭云[75]對3屬6種蒙古野生豆科藥用植物的根和葉中的酚類化合物含量進行測定，并對各種植物及不同部位的初級代謝產物進行全面分析，不僅揭示了酚類化合物與初級代謝產物間的關系，還詳盡分析出不同種及不同部位間化合物及代謝產物的差異，為多葉棘豆等野生豆科植物的開發與利用提供依據。

中藥質量標準經過多年的發展形成了較為完善的質量控制體系，形成“以整體觀為基礎，成分-藥效-質量為核心”的全過程質量控制體系，將是蒙藥材質量控制未來的發展方向。