僵芪消癭湯對難治性甲亢患者TRAb水平的影響

王 思 李 瑾 李 琪

（1.山東中醫藥大學研究生2020級，山東 濟南 250000；2.臨沂市中醫醫院北城醫院內二科，山東 臨沂 276000；3.臨沂市中醫醫院內分泌科，山東 臨沂 276000）

難治性甲亢（Refractory hyperthyroidism）是甲亢的一種特殊類型，目前并沒有關于該病的公認定義以及治療指南。但是臨床上有一些甲亢患者在治療過程中出現病情反復或停藥后復發的情況，還有部分患者的促甲狀腺激素（TSH）以及促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）水平一直難以恢復正常，以致病情不能得到有效控制，我們將這種類型的甲亢歸為難治性甲亢。這些患者往往已經接受了規范治療，如口服足量的抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性碘治療（131I），甚至是手術，但病情仍反復難愈。

對于這種情況，西醫只能采取對癥治療的方法，導致療程延長，病情無法有效控制或難以停藥，給患者身心帶來痛苦。中醫在整體觀念的指導下，通過辨證論治，根據患者癥狀、體征給予相應治療，取得較好的效果，不僅能調整患者體質，改善陰陽失調，還能促進TRAb水平恢復正常，縮短患者療程，從而達到穩定病情或治愈停藥的目的，且不易復發。導師李瑾主任在多年臨床實踐中，根據中醫藥治療難治性甲亢的經驗，結合中醫經典理論以及現代醫學的發展成果，總結本病的證治規律，進一步拓寬用藥思路，從而指導臨床應用?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究采用對照、開放性試驗方案，根據診斷標準，對山東中醫藥大學附屬臨沂市中醫醫院內分泌科的20例難治性甲亢患者進行病例對照研究，隨機分成對照組10 例、觀察組10 例。對照組男3 例，女7例；平均年齡（44.40±16.44）歲；平均病程（4.50±1.55）年。觀察組男3 例，女7 例；平均年齡（42.60±15.98）歲；平均病程（3.40±1.51）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照2007年由中華醫學會發布的《中國甲狀腺疾病診治指南：甲狀腺功能亢進癥》［1］以及同年由劉志民教授主編的《難治性內分泌代謝疾病》［2］中，關于難治性甲狀腺疾病的相關章節，并結合導師臨床經驗，對難治性甲亢擬定如下診斷標準：（1）已明確甲狀腺功能亢進癥診斷；（2）在遵循國內外指南或專家共識推薦的規范化足量治療方案后，患者仍存在TRAb 不能恢復正常（伴或不伴甲狀腺激素及TSH 水平異常），療程≥18個月。

1.2.2 中醫診斷標準參考2008年中華中醫藥學會發布的《腫瘤中醫診療指南》［3］中的癭病章節，以心慌心悸、怕熱、多汗為主癥，兼有失眠多夢、口干渴、煩躁易怒、多食易饑、體質量下降、大便頻數、倦怠乏力、脫發、震顫等。

1.3 排除標準（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）出現甲狀腺危象者；（3）合并其他慢性原發性疾病者，如高血壓病、糖尿病等；（4）合并嚴重精神疾病者，如精神分裂癥、焦慮癥等；（5）合并其他嚴重的全身性疾病者；（6）過敏體質及對中藥嚴重過敏者。符合以上任意一項即排除。

1.4 治療方法基礎治療：所有受試者自納入本研究之日起即開始進行甲亢相關教育，給予患者良好的心理疏導，調暢情志；指導患者低碘、高熱量、高蛋白、高維生素飲食；引導患者養成良好生活方式，適度運動，避免熬夜等。若出現心動過速，給予鹽酸普萘洛爾片（心得安）（國藥集團汕頭金石制藥有限公司，國藥準字H44023353，規格：每瓶10 mg×100片）控制心室率，用量根據患者實際心室率調整。

1.4.1 對照組在基礎治療的基礎上給予甲巰咪唑片（德國默克公司，國藥準字J20171078，規格：每盒10 mg×50片）口服，每日20～40 mg。

由于入組患者均為已接受足量ATD 治療后復發的患者，因此在藥物劑量選擇上，初始即選用每日20～40 mg，后續再根據患者甲狀腺激素水平進行劑量調整。

1.4.2 觀察組在對照組基礎上給予僵芪消癭湯治療。組方：黃芪30 g，炒僵蠶10 g，黨參15 g，生地黃15 g，玄參15 g，蟬蛻6 g，浙貝母15 g，夏枯草15 g，姜黃6 g，生甘草10 g。上藥均為顆粒劑，由廣東一方制藥有限公司生產，由臨沂市中醫醫院自動調配顆粒藥房統一配置，每日2次，早、晚飯后各1盒，溫開水200 mL沖服。

兩組均治療3個月。

1.5 觀察指標（1）安全性觀察指標：血常規（白細胞計數）及肝功能［丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）］。（2）療效性觀察指標：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH、TRAb。

1.6 統計學方法使用SPSS 27.0統計學軟件進行數據分析和處理，計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

經臨床治療，觀察組和對照組比較，TRAb水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表1?？梢娊┸蜗`湯能夠顯著改善難治性甲亢患者的TRAb水平。雖然治療后的甲狀腺激素水平并沒有明顯差異，但這往往與用藥過程中的劑量調整等因素相關，而這些影響通過后續藥物劑量的調整也能夠得到有效控制。因此，從抗體水平來看，僵芪消癭湯對于難治性甲亢的病情控制有一定效果。

表1 兩組難治性甲亢患者甲狀腺功能生化指標比較 （± s）

表1 兩組難治性甲亢患者甲狀腺功能生化指標比較 （± s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05。

組別觀察組對照組例數10 10 FT3/（pmol/L）治療前5.28±1.43 5.38±1.21治療后5.04±0.351）4.95±1.301）FT4/（pmol/L）治療前15.02±5.98 15.25±5.75治療后14.66±2.901）13.46±4.381）TSH/（mIU/L）治療前3.03±4.52 2.93±5.93治療后1.68±1.721）1.57±1.391）TRAb/（IU/L）治療前16.29±4.36 13.99±10.09治療后2.44±1.161）2）10.31±8.63

3 討論

3.1 難治性甲亢定義關于難治性甲亢的定義或概念，目前國內外文獻尚缺乏共識。本文選取了幾種比較有代表性的觀點。（1）難治性甲亢是指長期ATD 治療后復發并伴有至少以下一種情況：嚴重心律失常、心力衰竭、嚴重肝損害和血細胞減少等［4］。（2）難治性甲亢是一種少見現象，特指存在對傳統ATD 和β 受體阻斷劑抵抗或不敏感，甲亢狀態不能恢復正常［5］。（3）經過12個月的規范化藥物治療，甲亢癥狀消失但仍為生化甲亢狀態，血清TSH降低，伴或不伴FT4升高［6］。（4）藥物不能減至維持劑量（甲巰咪唑每日5～10 mg，或丙硫氧嘧啶每日50～100 mg），或TRAb 居高不下，病情持續不緩解［7］。（5）病情短暫緩解，之后再次發作，復發次數≥2 次［7］。（6）毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┖喜⒅兄囟燃谞钕傧嚓P性眼病、甲亢性心臟病導致心力衰竭和嚴重脛前或下肢黏液性水腫等，也可歸于難治性甲亢范疇［8］。

雖然現有的難治性甲亢的定義范圍非常廣泛，但根據導師的臨床經驗，在排除了患者依從性差、藥物劑量調節不當以及外部環境干擾等因素后，患者仍出現甲狀腺激素不能恢復正?；蛲蝗坏牟∏榉磸?，則往往伴隨著TRAb水平異常。

3.2 難治性甲亢西醫治療現狀目前，治療甲亢最常見的手段為ATD 治療。ATD 治療具有方便快捷、價格低廉等優點，但其高復發率一直為人詬病。合理的停藥時間直接關系ATD 治療的臨床效果及復發率，對于難治性甲亢的治療亦非常重要，療程過短可能是ATD 治療失敗的原因之一。當甲亢遷延難愈發展為難治性甲亢時，臨床往往采用增加藥物用量、延長治療周期等方法。研究［9］表明，甲亢復發率隨維持期的延長顯著下降。因此，對于難治性甲亢而言，ATD 的療程應適當延長，但仍存在一定弊端。在長期用藥過程中，患者的依從性起著至關重要的作用，是否規律、按時服藥，是否存在漏服、錯服、劑量調整不及時等，是否堅持低碘飲食以及是否遠離疾病誘發因素等，往往對病情的發展有著不可忽視的影響。另外，隨著藥量的增加，粒細胞缺乏、肝損傷、血管炎等不良反應的發生也更加不容忽視，研究［10］顯示ATD 造成的藥物不良反應總發生率約為5%，并且隨著用藥時間的延長，不良反應發生率也相應提高。

131I是治療甲亢的另一種重要方法，該療法尤其適用于ATD 治療預后差、出現嚴重藥物不良反應或無法接受手術治療的難治性甲亢患者。但患者年齡、病情輕重、甲狀腺體積大小等多種因素會影響131I 的治療效果，故針對難治性甲亢患者個體化的劑量選擇尤為關鍵。在進行131I治療前，應注意對患者進行綜合評估。

手術同樣是一種有效的治療甲亢的方法，但手術本身存在風險，故較藥物治療和131I 使用少。手術并發癥一般包括喉返神經麻痹、切口感染、甲狀腺功能減退等。手術方式主張全切或近全切，不建議行次全切術式，原因在于后者甲亢復發率較高［11］。

傳統治療方法雖然各有優劣，但仍存在難以緩解的甲亢。因此近年來，各種關于難治性甲亢的治療研究層出不窮，其中包括甲狀腺局部注射地塞米松、甲狀腺介入栓塞、射頻消融等。但由于臨床研究證據不足，還未能進一步推廣，具有一定的局限性，有待進一步完善相關臨床研究。

3.3 難治性甲亢與僵芪消癭湯難治性甲亢TRAb居高不下，而TRAb水平往往與自身免疫息息相關。目前西醫對改善抗體水平、調節免疫的治療手段缺乏，而中醫藥在改善患者自身癥狀、調節免疫等方面有著得天獨厚的優勢。

中醫學并無“甲狀腺功能亢進癥”或“難治性甲亢”等病名，但從疾病的臨床表現及疾病演變過程來看，難治性甲亢屬于中醫學“癭病”中“癭氣”等范疇。古代醫家認為，難治性甲亢多由于肝郁氣滯，氣郁化火，日久累及脾腎，痰濁、瘀血相互糾纏，互為因果，惡性循環；又有久病之人必氣虛身弱，病氣不去，難以恢復。因此疾病后期往往痰、火、瘀、虛相互錯雜，病情復雜，因此反復難愈。經過長時間的實踐和不斷的經驗積累，當代中醫對于難治性甲亢的認識又更進一步，雖各有不同的見解，但是普遍認為情志不暢是甲亢的首要病因，氣機不暢、肝郁化火、痰瘀內生是甲亢發生、發展的病機關鍵，病至后期又往往傷及氣陰。因此在難治性甲亢的治療上，現代醫家多選用疏肝解郁、益氣養陰、化痰散結一類的藥物，如黨參、黃芪、生地黃、丹參、半夏、厚樸、紫蘇葉、浙貝母、白芥子等。

導師認為本病病機為痰熱互結、氣陰兩虛，因久病遷延而成，表現上具有虛實夾雜的特點，故不僅有痰、熱等實邪，氣陰兩虛表現也十分明顯。因此在治療時，針對虛實夾雜的病機，不僅需清熱化痰散結，還需重視益氣養陰，故擬僵芪消癭湯。方中黃芪、炒僵蠶為君。黃芪味甘，性溫，歸肺、脾經，具有補氣升陽、養陰生津之效，在治療久病所致的氣陰兩虛之時，不應局限于養陰，應強調陽氣充足的重要性，陽生陰長，氣化為陰。研究［12］表明，黃芪不僅能有效改善甲亢癥狀，更能夠有效降低甲狀腺激素水平；炒僵蠶味咸、辛，性平微溫，歸肝、肺、胃經，得天地清化之氣，輕浮而升陽中之陽，故能清解郁熱，引清氣上朝于口，散逆濁結滯之痰。黨參、生地黃、玄參、蟬蛻、浙貝母、夏枯草為臣。黨參與黃芪同歸肺、脾經，不僅能加強黃芪補氣作用，更可健脾養血生津，對于難治性甲亢心悸氣短、津傷口渴等癥狀有較好的效果；生地黃、玄參清熱涼血、養陰生津，二者常配伍使用，使滋陰降火、養陰生津之效更強。三者助黃芪補氣升陽，陽中求陰，益氣養陰效力更強。蟬蛻味咸、甘，性寒，為清虛之品，長于宣散郁熱；浙貝母味苦，性寒，可清熱化痰；夏枯草味辛、苦，性寒，歸肝、膽經，是治療甲狀腺相關疾病常用藥，化痰散結效果顯著。三者助炒僵蠶清熱解郁、化痰散結。姜黃味辛、苦，性溫，有行氣祛痰、散瘀通絡之功，既是佐助藥，助力化痰散結，又是佐制藥，制約其他藥性苦寒之品，避免藥性過于峻猛而損傷人體正氣。甘草為使藥，補脾益氣、清熱解毒、調和諸藥。

方中僵蠶、蟬蛻、姜黃是升降散的主要成分，升降散原本為治療溫病的常用方，但古今醫家在不斷的臨床實踐中發現，升降散不僅可用于治療溫病，更是治療郁熱之總方，用于治療火郁證、郁熱證臨床效果顯著。本方借鑒升降散的立意，兼升、降、散三效于一身，如氣機升降之樞紐對全身氣機的調暢起著重要作用，升清降濁、寒溫并行、通利三焦、調暢氣機，既有宣透解郁、清熱降火之效，又可化痰散結。

甲亢久病未愈發展為難治性甲亢，患者機體長期被病氣損耗，正氣虧虛，難以御邪。病至后期，正氣已虧而邪氣猶盛，邪勝復又傷正，由此惡性循環，反反復復，邪愈盛、正愈衰，故而纏綿難愈。劉喜明教授認為，難治性甲亢的病機及治則與“壯火食氣，氣食少火”息息相關［4］。本方中既有升降散、浙貝母、夏枯草之類可清解郁熱、化痰散結，散過盛之“壯火”，減少病邪對人體正氣的損害；又有黃芪、黨參、生地黃、玄參等益氣養陰之品，補益缺損之“少火”，加強正氣以抵御外邪。在清熱化痰散結的同時注重補氣養陰，很好地針對了難治性甲亢痰熱互結、氣陰兩虛的病機，同時還能有效緩解心悸、煩躁、失眠、口渴等常見甲亢癥狀。

綜上所述，僵芪消癭湯能夠有效降低TRAb 水平，對于難治性甲亢的病情控制以及癥狀改善有著較好的效果，這也體現了中醫藥在這類自身免疫性疾病方面得天獨厚的優勢，值得進一步推廣。