青少年抑郁障礙患者血清FGF2和BDNF表達與病情程度及CI的關系

黃磊 鄭春美 龐盧偉 蔣海潮 凌迎春

近年來，抑郁障礙在年輕群體中發病率上升，相比于成年抑郁，青少年抑郁障礙不易識別，更易出現自殺、自殘、物質濫用等行為，甚至造成終生心理/社會障礙［1］。目前，臨床對青少年抑郁障礙嚴重程度的評估主要依賴于患者主客觀的體征表現進行判斷，缺乏特定指標或預后因素的生物標志物，誤診或漏診率較高。研究發現，認知功能障礙（CI）可能制約抑郁障礙患者精神、運動、執行功能的恢復。因此，尋找有效的生物標志物準確評估青少年抑郁障礙患者的病情程度和CI 具有重要意義。研究發現成纖維細胞生長因子2（FGF2）在抑郁障礙患者中低表達，且其水平與兒童焦慮和抑郁障礙癥狀嚴重程度呈負相關［2］。腦源性神經生長因子（BDNF）表達的增加有抗抑郁效果［3］。然而，關于血清FGF2、BDNF 與青少年抑郁障礙患者病情程度和CI的關系鮮少有相關報道。因此，本研究通過檢測青少年抑郁障礙患者血清FGF2、BDNF 水平變化，觀察二者對患者病情程度和CI 的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2022 年8 月在本院治療的88 例青少年抑郁障礙患者為研究對象（觀察組），同時選取同期入院體檢的88 例健康志愿者作為對照組。納入標準：（1）符合《國際疾病分類》第10 次修訂本（ICD-10）中抑郁障礙的診斷標準者；（2）年齡12～18 歲者；（3）首次發病者；（4）患者及家屬知情同意。排除標準：（1）合并心、腦、肝、腎功能障礙者；（2）伴有其他精神疾病者；（3）其他疾病或腦損傷引起的CI 者；（4）無法正常溝通者。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準通過（批準文號：2019-013-01）。

表1 兩組血清FGF2、BDNF水平比較（±s）

表1 兩組血清FGF2、BDNF水平比較（±s）

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表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 （1）血清樣本采集：采集患者清晨空腹靜脈血，離心，保存待測。（2）血清FGF2、BDNF 水平檢測：酶聯免疫吸附法檢測血清FGF2（上海佰利萊

生物公司，BLL-R9472E）、BDNF（上海愛必信公司，ab551017）水平，Varioskan LUX 多功能酶標儀（美國Thermo Fisher 公司）測定FGF2、BDNF 標準品溶液和血清于450 nm 處的吸光度，計算血清FGF2、BDNF 水平。（3）病情程度評估：漢密爾頓抑郁量表17 項（HAMD-17）［4］評估患者病情程度。（4）認知功能狀況評估：采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［5］評估青少年抑郁障礙患者進行認知功能狀況，共30 分。MoCA 評分＜26分即提示CI。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間差異進一步采用SNK-q檢驗法。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清FGF2、BDNF 水平比較 見表1。

2.2 不同嚴重程度的抑郁障礙患者血清FGF2、BDNF水平及HAMD-17 評分比較 見表2。

表2 不同嚴重程度患者血清FGF2、BDNF水平及HAMD-17評分比較（±s）

表2 不同嚴重程度患者血清FGF2、BDNF水平及HAMD-17評分比較（±s）

注：與輕度組比較，*P＜0.05；與中度組比較，#P＜0.05

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2.3 抑郁障礙患者FGF2、BDNF 水平與HAMD-17 評分的相關性 Spearman 相關分析結果顯示，抑郁障礙患者FGF2、BDNF 水平與HAMD-17 評分均呈負相關（r=-0.571、-0.497，P＜0.05）。見圖1、2。

圖1 抑郁障礙患者F G F 2 水平與HAMD-17評分的相關性

圖2 抑郁障礙患者BDNF水平與HAMD-17評分的相關性

2.4 血清FGF2、BDNF 對重度抑郁障礙發生的預測價值 以血清FGF2、BDNF 水平為檢驗變量，以抑郁障礙患者嚴重程度為狀態變量（輕中度=0，重度=1）繪制ROC 曲線。結果顯示，血清FGF2 預測重度抑郁障礙發生的曲線下面積（AUC）為0.859（95%CI：0.768～0.924），臨界值為1.75 pg/mL，敏感度為82.20%，特異性為71.46%；血清BDNF 預測重度抑郁障礙發生的AUC 為0.848（95%CI：0.756～0.916），臨界值為14.66 ng/mL，敏感度為85.71%，特異性為77.61%；FGF2、BDNF 聯合預測重度抑郁障礙發生的AUC 為0.932（95%CI：0.857～0.975），高于單獨檢測（Z 分別為1.557、1.730，均P＜0.001），敏感度為90.43%，特異性為80.60%。見圖3。

圖3 血清FGF2、BDNF對重度抑郁障礙發生預測的ROC曲線

2.5 非CI 組與CI 組血清FGF2、BDNF 水平及MoCA評分比較 CI 組血清FGF2、BDNF 水平及MoCA 評分低于非CI 組（P＜0.05）。見表3。

表3 非CI組與CI組血清FGF2、BDNF水平及MoCA評分比較（±s）

表3 非CI組與CI組血清FGF2、BDNF水平及MoCA評分比較（±s）

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2.6 抑郁障礙患者血清FGF2、BDNF水平與MoCA評分的相關性 Spearman 相關分析結果顯示，抑郁障礙患者FGF2、BDNF 水平與MoCA 評分均呈正相關（r=0.555、0.518，P＜0.05）。見圖4、5。

圖4 抑郁障礙患者FGF2水平與MoCA評分的相關性

圖5 抑郁障礙患者BDNF水平與MoCA評分的相關性

2.7 血清FGF2、BDNF 對青少年抑郁障礙患者CI 發生的預測價值 以血清FGF2、BDNF 水平為檢驗變量，以青少年抑郁障礙患者是否發生CI 為狀態變量（否=0，是=1）繪制ROC 曲線。結果顯示，血清FGF2 預測CI發生的AUC 為0.913（95%CI：0.833～0.962），臨界值為1.38 pg/mL，敏感度為77.78%，特異性為90.16%；血清BDNF 預測CI 發生的AUC 為0.828（95%CI：0.777～0.900），臨界值為18.06 ng/mL，敏感度為92.59%，特異性為60.66%；FGF2、BDNF 聯合預測CI 發生的AUC 為0.954（95%CI：0.887～0.987），高于單獨檢測（Z分別為1.751、2.584，均P＜0.001），敏感度為93.81%，特異性為83.61%。見圖6。

圖6 血清FGF2、BDNF水平診斷青少年抑郁障礙患者CI發生的ROC曲線

3 討論

青少年時期是大腦發育的關鍵期，此階段抑郁障礙患者易出現執行、記憶、注意功能等方面受損，引發后續嚴重的CI［6］。此外，青少年的抑郁障礙表現通常不如成年人典型，識別相對困難，因此進一步了解抑郁障礙發病機制，準確評估抑郁障礙患者的病情程度和認知功能，早發現、早治療對控制疾病的發展具有重要意義。

神經營養因素的減少可導致與情緒和記憶相關的關鍵腦區神經可塑性降低、神經元萎縮或神經發生異常，是抑郁障礙發生的重要因素。FGF 與神經發育、神經發生和神經元修復密切相關。CHAO 等［7］發現在不可預知慢性輕度應激（CUMS）誘導的抑郁大鼠中，可通過上調FGF2 表達減輕其抑郁樣行為；此外，WU 等［8］研究發現通過恢復FGF2 表達及其相關信號軸水平，可以減弱神經元凋亡，改善認知障礙。本資料中，結果表明FGF2 可能參與調控青少年抑郁障礙進展，其水平降低可能加重抑郁程度，增加CI 發生風險。FGF2 可以調節星形膠質細胞增殖、遷移、分化和存活，ZHAI 等［9］發現在抑郁大鼠中，過表達FGF2 可抑制炎癥細胞因子上調和小膠質細胞活化?；诖?，推測抑郁后FGF2 表達下調可能導致星形膠質細胞增殖受到抑制，上調炎癥細胞因子和小膠質細胞活化，加劇神經元細胞凋亡，使抑郁程度和神經功能損傷進一步加重。

研究顯示，抑郁障礙患者中BDNF 表達水平降低，且變化趨勢與其疾病嚴重程度相關［10］。LI 等［11］發現通過恢復BDNF-trkB 和FGF2-AKT 信號軸，可以減輕壓力誘導的抑郁障礙。此外，TANG 等［12］發現通過恢復老年小鼠BDNF 的表達來改善手術誘導的CI。本資料中，結果表明BDNF 與青少年抑郁障礙進展關系密切，其水平降低可能加重抑郁程度，增加CI 發生風險。BDNF 表達降低，導致突觸可塑性降低、突觸傳遞減少和神經元變性增加，神經內環境紊亂，神經元細胞凋亡，導致抑郁病情加重和CI 發生。且進一步ROC 結果顯示，血清FGF2、BDNF 水平均可有效診斷青少年抑郁障礙患者重度抑郁及CI 發生，表明FGF2、BDNF 可能作為評估青少年重度抑郁及其CI 發生的預測指標，二者聯合后對病情和CI 評估的AUC 均顯著升高。

綜上所述，青少年抑郁障礙患者血清FGF2、BDNF水平表達下降，與青少年抑郁障礙患者病情程度和CI發生關系密切，且能有效診斷重度抑郁及CI 發生。