全身型幼年特發性關節炎合并巨噬細胞活化綜合征25 例的臨床特征及遠期預后

劉 平 江春亞 魏 磊 王向麗 靳云鳳 秦玉潔 楊亞妮 劉翠華

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院腎臟風濕科（河南鄭州 450000）

幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一組發生在兒童期的慢性炎癥性關節病[1]。全身型幼年特發性關節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）占10%～20%[2‐3]，以發熱、皮疹、關節痛/炎、全身肝脾淋巴結腫大、漿膜炎為主要特征。sJIA患兒的預后主要分為3種類型[4]，約50%患兒具有持續性疾病活動過程，表現為持續活躍的全身炎癥反應和關節炎；約30%～40%呈單相疾病過程，通常持續不到24個月，藥物完全緩解，無復發；約10%～20%呈現多次反復病程，即疾病復發與藥物緩解期（數月或數年）交替。

巨噬細胞活化綜合征（Macrophage activation syndrome，MAS）是sJIA的一種嚴重的、潛在的危及生命的并發癥，可能會使病情復雜化。以持續發熱，肝脾、淋巴結腫大，全血細胞急劇下降，嚴重肝功能損害，凝血功能障礙，高鐵蛋白血癥等為主要特征。如不及時治療，其病死率可高達8%～20%[5]，其預后取決于早期診斷和早期治療。目前sJIA合并MAS的長期隨訪、遠期預后資料有限。本研究回顧性分析25例sJIA合并MAS患兒的臨床特征、治療及長期隨訪情況，旨在提高對該病的認識，加強對患兒的長期慢性管理。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年8月—2020年8月河南省兒童醫院腎臟風濕科診治的sJIA合并MAS患兒（sJIA合并MAS組）的臨床資料。納入標準：①年齡＜16歲；②符合sJIA合并MAS診斷標準，sJIA診斷參照2001年國際抗風濕聯盟（ILAR）推薦JIA 的診斷分類標準[6]；MAS診斷參照2016年sJIA合并MAS分類標準 [歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）／美國風濕病學會（ACR）／國際兒童風濕病試驗組織（PRINTO）推薦診斷標準][7]。排除標準：①感染性疾??；②血液腫瘤性疾??；③其他結締組織病所致繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥患兒。

將同期診治的sJIA 無合并MAS 患兒作為sJIA無合并MAS組。

本研究通過河南省兒童醫院醫學倫理委員會批準（No.2023‐k‐043），患兒監護人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療反應 治療反應分為疾病活動期，藥物緩解期（帶藥治療下保持無疾病活動＞6個月）和無藥物緩解期（停藥后保持無疾病活動＞12個月）。無疾病活動定義為無發熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大、淋巴結病和關節炎，以及正常水平的紅細胞沉降率和C‐反應蛋白[8]。

1.2.2 觀察指標 查閱電子病歷系統收集所有患兒發病時住院及每次門診復查的臨床資料。①基線一般資料，包括性別、發病年齡、家族史、身高、體重；②確診sJIA和MAS時24小時內主要臨床特征和實驗室檢查數據；③治療用藥情況。

1.2.3 隨訪 ①隨訪周期：患兒急性期2～4周復診，病情穩定后根據患兒個體情況延長至2～3個月復診，截至2022年8月31日對未復查患兒進行電話隨訪。每次隨訪內容包括詳細詢問病史，體格檢查，檢查紅細胞沉降率、血常規、C‐反應蛋白、血清鐵蛋白、凝血功能、肝功能、心肌酶、血脂等，有關節痛/炎的患兒隨時進行關節彩超或關節核磁共振成像檢查。所有患兒診斷時均常規進行眼科檢查，有眼部癥狀時隨時進行眼科檢查，并遵眼科醫師的意見按時復診。②隨訪結局：本研究隨訪結局包括患兒預后和并發癥兩部分，隨訪終點定義為最后一次隨訪時間?；純旱念A后分為單相病程、持續病程和反復病程。單相病程定義為有單一的全身癥狀和關節炎發作，通常持續不到24個月，藥物完全緩解，無復發；持續病程定義為持續活躍的全身炎癥反應和關節炎；反復病程定義為多次反復的病程，疾病復發與藥物緩解期（數月或數年）交替[4]。并發癥主要包括生長遲緩和激素性白內障。

1.3 統計學分析

采用SPSS 21.0 軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布的以均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的以中位數M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

25 例sJIA 合并MAS 患兒中男11 例，女14 例，中位起病年齡5.8（2.6～10.0）歲。38例sJIA無合并MAS 患兒中，男18 例、女20 例，中位起病年齡7.0（5.1～9.0）歲。兩組患兒間年齡和性別差異無統計學意義（Z=1.49，P=0.136；χ2=0.07，P=0.790）。

21 例患兒在sJIA 病程早期合并MAS，發生MAS時sJIA持續中位時間為1.0（0.8～3.0）月，其中2例患兒分別在sJIA病程的24個月和26個月，即自行停藥后11個月和12個月發生MAS。

6 例患兒有類風濕關節炎疾病家族史，男4 例、女2 例，中位起病年齡為4.9（2.6～11.3）歲，發生MAS時sJIA持續中位時間為1.1（0.8～1.5）月。有家族史的5例患兒行全外顯子基因檢查，其中2例攜帶MEFV基因變異，均為E 148 Q(C.442 G＞C)，1 例為純合突變，1例為雜合突變，2例患兒均為男孩，起病年齡分別為12歲和2.6歲，均為感染誘發MAS。

誘因中感染為最常見（17 例，68.0%），明確的病原體有支原體6例（24.0%）、細小病毒2例（8.0%）、EB病毒2例（8.0%）、沙門氏菌1例（4.0%）；其余8例（32.0%）為高疾病活動狀態。

2.2 臨床表現

25例sJIA合并MAS患兒均有高熱（100%），主要表現為持續高熱。6 例有類風濕關節炎疾病家族史的sJIA合并MAS 患兒中，5 例（83.3%）有皮疹；100%有發熱、關節痛/炎和呼吸系統受累；100%有≥2個系統受累，3例同時累及胃腸道、心血管系統、呼吸系統及存在出血表現；1例攜帶MEFV基因純合突變的患兒累及所有系統。

sJIA無合并MAS組患兒均為馳張高熱。與sJIA無合并MAS組相比，sJIA合并MAS組肝脾腫大、呼吸系統受累、中樞神經系統受累及出血表現的發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 sJIA合并MAS與無合并MAS組臨床表現比較[n(%)]

2.3 輔助檢查

sJIA患兒診斷MAS 24小時內，中位血清鐵蛋白水平11 272.0（2 740.5～15 000.0）μg/L，所有患兒鐵蛋白水平＞684.0 μg/L；中位天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）水平132.9（70.2～341.0）U/L，24例AST升高；平均纖維蛋白原水平（2.2±0.8）g/L，23 例纖維蛋白原降低；中位三酰甘油水平2.1（1.8～2.9）mmol/L，17 例三酰甘油升高；平均血小板水平（120.8±37.4）×109/L，10例血小板≤181×109/L。外周血細胞均有不同程度下降，但三系減少僅2例；紅細胞沉降率降低22 例；13 例患兒行骨髓穿刺，8例骨髓細胞學檢查提示有噬血現象。

2.4 治療情況

所有sJIA 合并MAS 患兒均使用了糖皮質激素治療，急性期均給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，單次劑量為20～30mg/(kg·d)，最大劑量為1g/d，沖擊療程為3～5 d，未緩解者給予第二輪、第三輪甲基潑尼松龍沖擊治療。18例行一輪甲基潑尼松龍沖擊治療，3 例行二輪甲基潑尼松龍沖擊治療，4 例行三輪甲基潑尼松龍沖擊治療。有明確家族史的患兒6例，甲基潑尼松龍沖擊劑量為211.5（100.0～218.5）mg/kg，無家族史患兒19 例，甲基潑尼松龍沖擊劑量為90.0（60.0～120.0）mg/kg，差異有統計學意義（Z=2.75，P=0.006）。

MAS 緩解后改為醋酸潑尼松片2 mg/(kg·d)口服，逐漸減量。糖皮質激素治療中位持續時間為8.0（6.6～15.5）個月。22 例患兒靜脈加用丙種球蛋白（IVIG），22例加用環孢素A；11例加用托珠單抗，其中4 例患兒MAS 活動期2～3 周內應用，7 例患兒在MAS 緩解后sJIA 病情不穩定時加用。7 例患兒隨訪過程中出現持續關節癥狀，更換環孢素A 為甲氨蝶呤，4例患兒持續炎癥狀態加用沙利度胺治療。

2.5 隨訪情況

至2022 年8 月31 日，25 例sJIA 合并MAS 患兒隨訪24～96個月，中位隨訪時間為40（26.5～60.5）個月。長期隨訪結果顯示11 例為單相病程，其中3例患兒無藥物緩解；5例反復病程；9例持續病程。

6 例有類風濕關節炎疾病家族史的患兒4 例為單相病程，1 例為反復病程，1 例為持續病程。其中1 例攜帶MEFV基因純合突變患兒為單相病程，1例攜帶MEFV基因雜合突變患兒為持續病程，出現持續的關節炎。19 例無家族史的患兒7 例為單相病程，4 例為反復病程，8 例為持續病程。有家族史與無家族史的患兒相比，遠期預后差異無統計學意義（χ2=1.70，P=0.590）。sJIA合并MAS 組與sJIA 無合并MAS組遠期預后差異無統計學意義（Fisher精確概率法，P=1.000）。見表2。

表2 sJIA合并MAS組與無合并MAS組遠期預后比較[n(%)]

隨訪中9例持續病程的sJIA合并MAS患兒中7例存在持續關節炎。16.0%（4/25）出現生長遲緩，其中3 例為持續病程，1 例為反復病程，其接受糖皮質激素治療的中位持續時間為42個月，明顯長于無生長遲緩者（中位持續時間7.6 個月），差異有統計學意義（Z=-2.90，P=0.004）。3 例sJIA 合并MAS患兒出現了激素性白內障，均為單相病程。

3 討論

MAS 是sJIA 的一種嚴重、潛在的危及生命的并發癥。30%～40% sJIA 患兒可出現亞臨床類型的MAS，而10%～15%則出現嚴重的、致死性的MAS表現，發病年齡多在5歲左右[9‐10]。MAS多發生于疾病早期。臨床以持續發熱、肝脾大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。本研究顯示sJIA合并MAS患兒中位發病年齡為5.8歲，84.0%患兒在疾病早期發作，與既往報道一致[10]。其中2例患兒分別在sJIA病程的24個月和26個月，自行停藥后11個月和12個月發生MAS，提示對于sJIA患兒而言，在任何時間均有發生MAS可能，需加強長期管理。

目前sJIA 合并MAS 的病因及發病機制尚不清楚，主要與遺傳易感性、高炎癥狀態及感染等誘發因素有關[11‐12]。本研究中6 例患兒有類風濕關節炎家族史，其中2 例攜帶MEFV基因變異，均為E 148 Q(C.442 G＞C)突變。所有家族史陽性患兒均為多系統受累，提示有陽性家族史的sJIA 患兒發生MAS 的臨床表現更重。既往研究發現sJIA 患兒MEFV變異頻率顯著高于健康兒童，以V 726 A、E 148 Q 多見，MEFV變異被認為是誘發sJIA 疾病發展的因素[8,13]。提示對于有陽性家族史的sJIA合并MAS的患兒，應注意MEFV等基因變異篩查。誘因中感染因素占68.0%，其次為高炎癥狀態。因此對于sJIA患兒在積極控制高炎癥狀態的同時，應重視感染，出現MAS 時需積極查找病原體，及時控制感染。

本研究中sJIA 合并MAS 患兒的臨床表現主要以持續高熱、肝脾淋巴結進行性腫大為主，92.0%的患兒存在多系統損害表現。與同時期38例無合并MAS患兒相比，兩組患兒熱型有不同，無合并MAS患兒為馳張高熱。兩組間肝脾腫大、呼吸系統受累、中樞神經系統受累及出血表現發生率的差異有統計學意義，提示sJIA 患兒出現持續高熱、短時間內肝脾淋巴結進行性腫大、氣促、呼吸困難、頭痛、煩躁、嗜睡及皮膚瘀點瘀斑等多系統受累時，需高度警惕并發MAS 可能。目前MAS 診斷參照2016 年sJIA合并MAS分類標準[7]，血清鐵蛋白＞684μg/L為必備的診斷標準。本研究所有患兒鐵蛋白水平＞684.0μg/L，24例AST升高，23例纖維蛋白原降低，提示對于早期診斷sJIA合并MAS時，除了血清鐵蛋白，還應注意AST和纖維蛋白原的變化。

當前sJIA 合并MAS 的治療多采用大劑量激素沖擊聯合環孢素A[14‐15]，本研究患兒在MAS 活動期均給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療。有明確家族史的sJIA 合并MAS 患兒需要甲基潑尼松龍沖擊的累積劑量更大。目前推薦早期將IVIG用于感染觸發的MAS[16]。本研究中感染觸發MAS 占68.0%，22 例應用IVIG。根據2021 年ACR 關于sJIA 合并MAS 的治療建議，生物制劑的治療時機仍需慎重把握，以免加重MAS 的癥狀，建議在全身炎癥得到控制，合并MAS 的風險度降低時，可考慮盡早應用生物制劑治療[17‐18]。本研究11 例加用了托珠單抗，4例活動期加用托珠單抗的患兒中3例呈單相病程，提示對于sJIA 合并MAS 患兒在病情允許情況下應盡早應用生物制劑治療，能使疾病得到快速緩解。有報道IL‐1 拮抗劑可在MAS 早期作為一線治療，能有效控制MAS的進展[19]，但因目前國內尚未上市，無法驗證IL‐1 拮抗劑對sJIA 合并MAS 的治療效果。沙利度胺可用于改善sJIA關節炎和控制體溫，本研究4例患兒由于在MAS緩解后出現持續的炎癥狀態而加用沙利度胺治療。本研究72.0% sJIA合并MAS 患兒存在關節痛/炎，但在隨訪過程中，僅有7 例患兒出現持續的關節炎，更換環孢素A 為甲氨蝶呤，提示此類患兒可能與持續性關節炎亞型有關。

MAS是sJIA患兒嚴重威脅生命的并發癥，長期規律隨訪及慢病管理是改善sJIA 合并MAS 遠期預后的關鍵。本研究遠期隨訪結果顯示44.0%患兒為單相病程，20.0%為反復病程，36.0%為持續病程，與同時期38例sJIA無合并MAS患兒的遠期預后相比，差異無統計學意義，提示sJIA合并MAS患兒接受有效慢病管理后，其遠期預后與無合并MAS 患兒相當。另外本研究顯示16.0% sJIA 合并MAS 患兒出現生長遲緩，其接受糖皮質激素治療的持續時間明顯長于無生長遲緩者，提示對于sJIA合并MAS患兒在積極控制炎癥反應同時應盡量減少激素的應用。3 例sJIA 合并MAS 患兒出現了激素性白內障，提示對于sJIA 合并MAS 的患兒需注意定期的眼科檢查。

綜上所述，sJIA 合并MAS 臨床表現多樣，病情進展迅速，需要積極查找遺傳易感性、感染、高炎癥狀態等誘因，給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊、IVIG及環孢素A多靶點抗炎治療，適時盡早加用生物制劑，盡量減少激素的用量。病情隨訪過程中，注意關注關節癥狀及生長發育等情況，及時調整藥物，從而改善其整體預后。