兒童大環內酯類耐藥重癥肺炎支原體肺炎的臨床特征及危險因素分析

陳夢雪 李京陽 楊 芬 田 野 李 菁 丁國棟

上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒呼吸內科（上海 200092）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是引起兒童社區獲得性肺炎（community‐acquired pneumonia，CAP）的重要病原體之一[1‐2]，尤其在學齡期兒童和青少年中多見，且其發病年齡有低齡化趨勢[3]。較長一段時間內，大環內酯類抗生素（macrolides antibiotics，MA）是治療兒童肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）的首選治療藥物，但近年來有關耐大環內酯類肺炎支原體（macrolide‐resistant MP，MRMP）的報道在全球范圍內日益增多，尤其在我國高達90%以上[4]。國內外研究表明23 S rRNA V 區基因點突變是MP對MA產生耐藥的重要機制，其中以A2063G突變最為常見[5]。目前隨著MP感染率增加，兒童重癥肺炎支原體肺炎（severeMycoplasma pneumoniaepneumonia，SMPP），特別由MRMP 感染導致的SMPP 發生率也呈逐年上升趨勢。多篇文獻報道，兒童MPP臨床上呈異質性表現，輕者癥狀輕微甚至為自限性疾病，重者（SMPP）病情進展迅速，臨床表現復雜，肺內外并發癥多，且容易遺留閉塞性支氣管炎/閉塞性細支氣管炎等后遺癥，從而導致患兒肺功能減退，生活質量下降[6‐7]。臨床早期識別SMPP 并及時有針對性地采取有效干預措施至關重要。為進一步了解大環內酯類耐藥SMPP 的臨床特征和相關危險因素，為其早期診斷和治療提供理論依據，本研究對耐藥MPP患兒的臨床資料進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2023 年3 月至9 月（8～9 月為MP高流行月份）在上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒呼吸內科住院治療的大環內酯類耐藥MPP 患兒的臨床資料。納入標準：①年齡3 月～16 歲；②符合MPP 診斷標準[8‐9]；③咽拭子MP 聚合酶鏈反應（PCR）檢測陽性，且耐藥基因23S rRNA的A2063G基因位點突變陽性；④臨床資料完整。排除標準：①合并基礎疾病如先天性支氣管肺發育不良、先天性心臟病、原發性免疫缺陷病、支氣管哮喘、肝病、腎病等；②有血栓病史者；③正接受免疫抑制劑治療；④合并其他病原體感染；⑤入院時患兒病情已進入恢復期（體溫平穩＞1周，胸部影像學檢查有好轉者）。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（No.XHEC‐D‐2023‐019）。

研究對象根據是否為耐藥SMPP分為耐藥重癥組和耐藥非重癥組。

1.2 方法

1.2.1 肺炎支原體肺炎診斷標準 MPP 診斷參考第八版《諸福棠實用兒科學》[8]和《兒童肺炎支原體診療指南（2023 年版）》[9]：①有急性發熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀；②肺部聽診可聞及中小濕羅音和/或胸部影像學顯示肺部病灶；③血清MP‐IgM陽性及MP 抗體滴度＞1∶160 或病程中4 倍以上增高。

1.2.2 重癥肺炎支原體肺炎診斷標準 根據《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）》[10]和《兒童肺炎支原體診療指南（2023年版）》[9]，SMPP可表現為一般情況差、拒食或脫水征、意識障礙、明顯氣促（嬰兒＞70次/分、年長兒＞50次/分）或發紺（脈搏血氧飽和度≤92%）或呼吸困難（呻吟、鼻翼煽動、三凹征）、肺部浸潤呈多肺葉或≥2/3的一側肺受累、出現胸腔積液或氣胸或肺不張或肺壞死或肺膿腫等肺內并發癥以及肺外并發癥。具備上述表現之一者為SMPP。

1.2.3 臨床資料收集 記錄兩組患兒的臨床資料包括，①一般情況及臨床特征：年齡、性別、發熱時間、住院天數以及住院費用；②實驗室檢查：入院24 h 內采集空腹外周靜脈血進行實驗室指標檢測，包括白細胞計數、血小板計數、C‐反應蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、紅細胞沉降率、肌鈣蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基轉移酶、D‐二聚體、IgE；③影像學表現：記錄胸部CT 檢查結果，包括有無胸腔積液、肺實變及肺部炎癥浸潤范圍。其中大片狀陰影定義為胸部影像學表現為浸潤程度超過單個肺葉1/3者。

1.2.4 MP PCR及耐藥基因位點檢測 入院當日予生理鹽水清潔口腔后，取咽拭子行MP PCR 檢測及耐藥基因位點檢測。采用PCR 法擴增MP 陽性標本23S rRNA基因區域，對擴增產物進行測序分析，通過與MP標準株序列比較分析判斷有無基因突變。

1.2.5 治療 根據《兒童肺炎支原體診療指南（2023年版）》[9]，耐藥非重癥組患兒以抗MP感染為主，耐藥重癥組患兒采取不同側重的綜合治療（抗感染、糖皮質激素、人免疫球蛋白、支氣管鏡、抗凝等聯合治療）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.00 統計軟件對數據進行分析。非正態分布的計量資料以中位數（M）（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用多因素logistic回歸分析（向前LR法）耐藥SMPP 發生的影響因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線預測影響耐藥SMPP 發生各因素的診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

納入224 例大環內酯類耐藥MPP 患兒，耐藥重癥組132例，男65例、女67例，中位年齡7.0（5.0～9.0）歲；耐藥非重癥組92例，男46例、女46例，中位年齡7.0（5.0～9.0）歲。兩組間性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。與耐藥非重癥組相比，耐藥重癥組患兒發熱時間更長，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 耐藥重癥組與非重癥組臨床特征與實驗室指標比較

2.2 實驗室檢查

耐藥重癥組患兒C‐反應蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、紅細胞沉降率、肌鈣蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基轉移酶、D‐二聚體及IgE 水平均高于耐藥非重癥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 影像學表現

耐藥重癥組患兒肺實變、胸腔積液、肺部大片狀陰影的比例明顯高于耐藥非重癥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 耐藥重癥組與非重癥組患兒影像學表現比較[n(%)]

2.4 多因素logistic回歸分析耐藥重癥肺炎支原體肺炎發生的影響因素

將單因素分析中有統計學意義的因素納入二分類logistic回歸分析發現，發熱時間延長，D‐二聚體水平升高及肺實變是預測耐藥SMPP發生的獨立危險因素（P＜0.05），而乳酸脫氫酶及IgE 水平升高，可能與耐藥SMPP發生相關（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析耐藥SMPP發生的危險因素

2.5 影響耐藥重癥肺炎支原體肺炎發生各因素的預測價值

ROC曲線分析顯示，發熱時間、乳酸脫氫酶、D‐二聚體對于預測耐藥SMPP的發生均有中等診斷價值（AUC＞0.8，P＜0.05）。見表4和圖1。

圖1 ROC 曲線分析影響耐藥SMPP 發生各因素診斷價值

表4 影響耐藥SMPP發生各獨立危險因素的預測價值

2.6 治療轉歸

所有耐藥MPP患兒經治療后痊愈出院。耐藥重癥組住院天數為7.0（6.0～9.0）天，顯著長于耐藥非重癥組[6.0（5.0～7.0）天]，差異有統計學意義（Z=7.46，P＜0.001）；耐藥重癥組住院費用12 283（10 836～15 012）元，明顯高于耐藥非重癥組[9 769（8 756～11 642）元]，差異有統計學意義（Z=6.36，P＜0.001）。

3 討論

近年來，由MRMP引起的呼吸道感染逐年增多，主要在亞洲國家，尤其是中國和日本[11‐13]。MP缺乏細胞壁使其天然對β 內酰胺類抗生素耐藥，而MA不良反應相對較小成為兒童MPP的首選治療藥物，因此在長期抗生素選擇過程中產生耐藥。由MRMP感染引起的MPP包括輕癥及SMPP，前者臨床癥狀、炎癥指標及影像學表現較后者輕，臨床常規應用MA治療即可，無需更換抗MP藥物。對于后者須警惕大環內酯類無反應性MPP（macrolide‐unresponsive MPP，MUMPP）可能，根據病情及時早期選用米諾環素、糖皮質激素等手段進行有效抗感染、抗炎癥反應治療，可能對預防病情加重及后遺癥的發生發展有一定幫助[6]。因此，如何早期識別SMPP并進行合理治療成為兒科醫師廣泛關注的問題。

本研究共納入224例大環內酯類耐藥MPP患兒作為研究對象，與耐藥非重癥組相比，耐藥重癥組患兒的發熱時間及住院天數長，住院費用貴，C‐反應蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、紅細胞沉降率、肌鈣蛋白Ⅰ、丙氨酸氨基轉移酶、D‐二聚體及IgE水平較高。胸部影像學方面，耐藥重癥組患兒肺部大片狀陰影、肺實變和胸腔積液的比例均明顯高于耐藥非重癥組。提示耐藥SMPP 患兒機體炎癥反應更強烈，更易引起心、肝、凝血功能的異常，胸部影像學表現更嚴重，給患兒家庭帶來的經濟負擔更沉重，與相關研究一致[14‐16]。

本研究顯示發熱時間、D‐二聚體、肺實變是影響SMPP發生的獨立危險因素，而乳酸脫氫酶及IgE水平可能與SMPP 發生相關。MP 感染后，機體通常難以迅速清除病原體，炎癥性致熱原持續存在，機體產生過度的免疫應答[17‐18]，因此與耐藥非重癥組相比，耐藥重癥組患兒發熱時間更長。D‐二聚體為纖維蛋白降解產物，水平升高提示機體存在高凝狀態。本研究中耐藥重癥組D‐二聚體水平明顯高于耐藥非重癥組，與相關研究報道一致[19‐20]，可能與MP感染后炎癥介質和細胞因子大量釋放損害血管內皮，導致微循環血流減慢激活內源和外源凝血系統，以及病原體及其毒素直接入侵激活凝血系統有關[19]，可酌情予低分子肝素抗凝治療。本研究提示與耐藥非重癥組相比，耐藥重癥組肺實變概率更高，提示肺內損傷嚴重，與相關研究報道一致[21]。在重癥肺炎中，細胞介導的免疫炎癥反應更強，白細胞介素水平更高，導致彌漫性肺泡損傷，肺泡腔內可見大量纖維性滲出物，形成肺部實變[22]。乳酸脫氫酶是心肌酶譜中的一項重要指標。SMPP 由于炎癥因子與氧自由基侵襲，心肌細胞受損，心肌酶大量分泌并釋放入血，心肌酶譜水平隨疾病嚴重程度升高，因此血漿乳酸脫氫酶水平可提示炎癥反應嚴重程度，預測SMPP，并可作為糖皮質激素治療的參考指標[23‐25]，與相關研究報道一致[15]。本研究中耐藥重癥組IgE水平明顯高于耐藥非重癥組，與相關研究報道一致[16]。IgE介導的免疫反應對氣道和肺功能有明顯影響，可導致氣道阻力增加，順應性降低。MP表面蛋白及產生的呼吸窘迫綜合征毒素亦可引起機體IgE 水平升高，高水平IgE 的MPP 患兒全身炎癥反應和組織損傷更嚴重，發熱時間更長，肺內和肺外并發癥更常見，更易發展為SMPP[26]。

本研究為單中心回顧性分析，樣本量偏小，所得結論存在一定局限性，未來需要更大樣本量的多中心前瞻性研究以進一步明確并驗證。

綜上所述，耐藥SMPP患兒炎癥反應更強烈，胸部影像學表現更重，給患兒家庭帶來的經濟負擔更加沉重。發熱時間長，乳酸脫氫酶、D‐二聚體及IgE水平高，有肺實變的患兒，較易發展為SMPP，應引起臨床醫師的足夠重視。