18氟代脫氧葡萄糖PET/CT對活動性惡性腫瘤患者發生急性缺血性卒中預測作用研究

李愛媛，范萍，李現軍，趙喆，戰同霞，謝海

目的 探討18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT預測活動性惡性腫瘤（active cancer，AC）患者發生急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的標志物指標。

方法 回顧性納入2021年1月—2022年5月于濰坊醫學院第一附屬醫院行18F-FDG PET/CT檢查的AC住院患者，根據其檢查后1年內是否發生AIS分為AIS組和非AIS組，通過患者基本特征（性別、年齡、體重、惡性腫瘤部位、PET/CT檢查前空腹血糖）進行1∶1傾向評分匹配，分析兩組患者的臨床及18F-FDG PET/CT影像學資料差異。影像學資料主要有頸動脈（carotid artery，CA）、升主動脈和主動脈弓（ascending aorta and aortic arch，AAO-AOA）、降主動脈（descending aorta，DAO）、 動脈和股動脈（iliac artery and femoral artery，IA-FA）、內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）、皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）以及全腸道（total bowel，TB）的靶本底比（target to background ratio，TBR），VAT和SAT面積以及兩者比值。對單因素logistic回歸中P＜0.1的變量采用逐步向后logistic回歸篩選AC患者發生AIS的獨立危險因素，應用ROC曲線評估獨立危險因素聯合模型對AIS的預測價值。

結果 共納入88例患者，平均年齡（69.8±8.8）歲，男性占72.7%（64例），AIS組和非AIS組各44例。AIS組合并冠心病比例較非AIS組高，CA、AAO-AOA、DAO、IA-FA、VAT、SAT以及TB的TBR均較非AIS組增高，而VAT面積較AIS組低，差異均有統計學意義。多因素logistic回歸顯示，冠心?。∣R 3.92，95%CI 1.11～13.87，P=0.034）、CA TBR≥1.80（OR 2.90，95%CI 1.04～8.10，P=0.042）、DAO TBR≥2.30（OR 4.13，95%CI 1.45～11.75，P=0.008）、TB TBR≥3.34（OR 2.87，95%CI 1.01～8.12，P=0.047）和VAT TBR≥0.44（OR 3.92，95%CI 1.39～11.09，P=0.010）是AC患者發生AIS的獨立危險因素，聯合上述5個指標繪制ROC的AUC為0.821（95%CI 0.736～0.906，P＜0.001），預測腫瘤患者發生AIS的敏感度為68.2%，特異度為81.8%。

結論 有冠心病史，CA、DAO、VAT和TB的TBR增高是AC患者發生AIS的獨立危險因素，上述5個指標聯合對AC患者AIS的發生具有一定的預測價值。

惡性腫瘤在多數國家是70歲以下居民的前兩位死亡原因，而中國居民占全球惡性腫瘤相關死亡的30.15%[1]。卒中是我國第一大死亡原因，其中71%是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）[2]。研究表明，5%～10%的AIS患者存在活動性惡性腫瘤（active cancer，AC），26%～50%的AC患者可并發AIS[3]。隨著人口老齡化的加劇和惡性腫瘤預后的改善，預計惡性腫瘤和AIS的共病率將進一步增加。近年來，健康研究中較為重要的科學發現之一是認識到低度、持久、無菌的全身慢性炎癥（systemic chronic inflammation，SCI）在多種疾病中發揮作用，導致其發病率及死亡率增高[4-8]，其中惡性腫瘤和AIS是具有代表性的兩大疾病[9]。內臟肥胖、腸道菌群失調等惡性腫瘤和AIS的共同危險因素均是SCI常見的誘因[9]。此外，對于AC患者而言，腫瘤生長過程中腫瘤和基質細胞產生和釋放的多種炎癥因子經過血液循環到達神經系統、脂肪組織等其他組織或器官，進一步促進SCI的發展[10]。臨床上常用hs-CRP等指標來標志SCI的存在[11-13]，但是對于低度慢性炎癥，這些血液指標異常表現常不明顯，且與發生在不同部位的炎癥活動通常相關性不高[14]。

18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT是通過靜脈注射放射性示蹤劑18F標記的葡萄糖類似物FDG，反映體內葡萄糖分布及糖酵解過程的功能顯像方式，可以靶向可視化糖代謝增高的炎癥部位，一次檢查便可提供全身炎癥狀態和糖代謝負荷等信息。目前，針對18F-FDG PET/CT顯示頸動脈炎癥與AIS的相關性研究較多，但主動脈等其他大血管炎癥、脂肪組織和腸道代謝活性與AIS的相關性研究較少。本研究的目的是探討AC患者發生AIS風險與動脈、脂肪組織及腸道代謝活性的關系，并研究其對AIS發生風險的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本文是回顧性病例對照研究，連續納入2021年1月—2022年5月于濰坊醫學院第一附屬醫院行18F-FDG PET/CT檢查的AC住院患者，查閱其后續入院資料（距首次18F-FDG PET/CT檢查≥1年），根據其后1年內是否發生AIS分為AIS組和非AIS組，根據患者基本特征（性別、年齡、體重、惡性腫瘤部位、PET/CT檢查前空腹血糖）進行1∶1傾向評分匹配（卡鉗值為0.03）。納入標準：①年齡≥18歲；②經病理學證實的實體惡性腫瘤；③PET/CT檢查前無AIS病史。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②顱腦腫瘤或腫瘤腦轉移；③既往腹部手術史導致腹腔廣泛粘連；④隨訪期間因腫瘤死亡；⑤自身免疫性疾??；⑥病歷資料不全。AIS 診斷根據患者住院病歷記錄獲取。AC 定義為滿足以下任一條件：①入院前6 個月內或入院期間診斷為惡性腫瘤；②入院前6 個月內進行惡性腫瘤治療；③復發性或轉移性惡性腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的人口統計學和臨床信息，包括性別、年齡、身高、BMI、心血管危險因素、惡性腫瘤病理類型及治療方案等。其中血糖采用患者行PET/CT 檢查當天的空腹血糖，其余生化指標選取該次住院期間時間點最接近PET/CT 檢查的結果。血管危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心房顫動病史以及吸煙史、飲酒史。

1.2.218F-FDG PET/CT 成像 采用德國西門子PET/CT（BIOGRAPH-64-Ture point 型）設備進行成像?；颊咴跈z查前48 h 停用二甲雙胍并禁食6 h 以上，即時血糖低于200 mg/dL（1 mg/dL=0.056 mmol/L）予以檢查。以3.7 mBq/kg 劑量靜脈注射18F-FDG（濰坊醫學院第一附屬醫院核醫學科自備，放射化學純度＞95%），患者在安靜環境中靜息60 min 后進行顯像，檢查前排空膀胱，檢查時保持仰臥位，平靜呼吸。掃描范圍從顱骨頂部到股骨中上部，先行低劑量CT 成像用于衰減校正和解剖定位，再進行PET 采集，每個床位2 min。

1.2.318F-FDG PET/CT 圖像分析與量化 動脈炎癥評估。將10 條目標動脈[左右頸動脈（carotid artery，CA）、升主動脈（ascending aorta，AAO）、主動脈弓（aortic arch，AOA）、胸主動脈、腹主動脈、左右髂動脈（iliac artery，IA）和左右股動脈（femoral artery，FA）]分為4 個解剖學部分：CA（第1 段）、AAOAOA（第2 段）、降主動脈（descending aorta，DAO）（第3 段）以及IA-FA（第4 段），在軸位PET/CT 融合圖像上，將直徑為5 mm 的球形感興趣區（region of interesting，ROI）放置在視覺觀察血管壁陽性部位（18F-FDG 攝取高于靜脈血池），分別測量每段血管壁最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）；若未觀察到陽性部位，則在該段任意放置3 處取最大值。將同樣大小的球形ROI 放置在上腔靜脈和下腔靜脈管腔中分別測量其平均標準攝取值（mean standard uptake value，SUVmean），兩個ROI SUVmean的平均值用作血池的標準攝取值（standard uptake value，SUV）[15]。

脂肪組織分布及代謝活性的評估。通過L3椎體水平的CT圖像評估皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）和內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）。使用－190～－30 HU的CT值范圍，根據解剖結構分別測量SAT和VAT面積。在PET圖像中使用與CT圖像相同的ROI，手動修正不正確的區域，避免周圍腸道、腎臟、輸尿管、血管等干擾，獲得脂肪組織的SUVmean[16]。

腸道FDG 攝取評估。全腸道（total bowel，TB）的SUVmax首先通過最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）圖像進行定位，然后對相應軸位截面上放置的球形ROI進行量化分析，注意避開周圍血管、輸尿管以及FDG高攝取的腸道內容物[17]。

為了增強個體間可比性，通過計算靶本底比（target to background ratio，TBR）將上述所有SUV值進行標準化，計算公式如下。

采用盲法對患者的PET/CT圖像進行再分析。上述所有PET/CT圖像以Dicom格式下載后，由一位核醫學醫師使用后處理軟件LIFEx 7.4.0（www.lifexsoft.org）進行盲態分析，即隱藏所有PET/CT圖像的患者信息（姓名、性別、年齡、檢查號等）后根據檢查時間順序重新編號，其與檢查號的對應關系作為盲底保存，當所有PET/CT圖像分析結束后，統一揭盲。

1.3 統計學分析 采用R version 4.3.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布則采用M（P25～P75）描述，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料采用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將所有PET/CT定量數據根據中位數進行分層（VAT根據是否≥100 cm2進行分層）后，對臨床及影像學資料進行單因素logistic回歸分析，單因素分析中P＜0.1的變量采用逐步向后回歸分析，將獨立危險因素納入多因素回歸模型，并繪制ROC曲線，使用AUC來對其進行區分度評價。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究期間共篩選患者3540例（AIS患者135例，非AIS患者3405例），根據納入和排除標準篩選出患者1676例（AIS患者44例，非AIS患者1632例），經傾向評分匹配后納入本研究88例（AIS組和非AIS組各44例），平均年齡（69.8±8.8）歲，男性占72.7%（64例）。AIS組患者冠心病比例較非AIS組高，兩組患者余基線資料差異無統計學意義（表1）。

2.2 AIS組和非AIS組動脈炎癥、脂肪組織相關參數和腸道代謝活動比較 AIS組各節段動脈TBR、VAT TBR、SAT TBR和TB TBR均高于非AIS組，而VAT面積低于非AIS組，差異有統計學意義（表2）。

表2 AIS組和非AIS組動脈炎癥、脂肪組織相關參數和腸道代謝活動比較Table 2 Comparison of arterial inflammation, adipose tissue-related parameters and intestinal metabolic activities between AIS group and non-AIS group

2.3 AC患者AIS影響因素的單因素和多因素logistic回歸分析 單因素logistic回歸顯示，兩組冠心病病史、VAT和SAT面積比值，以及CA、DAO、IA-FA、VAT、SAT和TB差異具有統計學意義。多因素logistic回歸顯示，冠心病病史、CA TBR、DAO TBR、TB TBR和VAT TBR是腫瘤患者AIS發生的獨立危險因素（表3）。

2.4 預測模型及其預測AIS的ROC曲線 以上述5個獨立危險因素作為自變量，構建預測AC患者發生AIS的logistic回歸模型，模型表達式為Logit（P）=－7.689＋1.367×冠心病病史（是=1，否=0）＋1.066×CA TBR≥1.80（是=1，否=0）＋1.419×DAO TBR≥2.30（是=1，否=0）＋1.369×VAT TBR≥0.44（是=1，否=0）＋1.054×TB TBR≥3.34（是=1，否=0）。根據預測概率繪制出ROC曲線，AUC為0.821（95%CI0.736～0.906，P＜0.001），最佳截止值為0.585，預測腫瘤患者發生AIS的敏感度為68.2%，特異度為81.8%（圖1）。

圖1 預測AC患者發生AIS的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predicting AIS in AC patients

3 討論

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是AIS重要危險因素之一[3，18]，FDG是被用于評估AS最早和最廣泛的PET示蹤劑。作為葡萄糖的類似物，FDG反映了糖酵解的速率，可在活化的巨噬細胞中聚集。AS最早和核心病理特征是浸潤的巨噬細胞攝取氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細胞[19]。Ogawa等[20]的研究顯示，與巨噬細胞完全分化為泡沫細胞的階段相比，分化過程中有更高的FDG攝取率，這提示FDG可能是AS早期階段的影像標志物。此外，在直徑＞5 mm、中心壞死以及斑塊內出血的不穩定動脈粥樣硬化斑塊中也可見FDG攝取顯著增加[21]。有研究證明，動脈FDG攝取與AS危險因素、斑塊形態以及動脈粥樣硬化后發生血栓事件顯著相關[22]。與既往研究相同[23-26]，本研究發現CA TBR和DAO TBR與AC患者AIS的發生顯著相關。

內臟肥胖會引起VAT功能紊亂，代謝失調的VAT可激活TNF-α、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等促炎因子，進一步促進VAT炎性浸潤。炎性VAT能夠調節全身炎癥，造成循環系統促炎因子水平升高，增加遠端動脈粥樣硬化斑塊炎癥，導致動脈粥樣硬化斑塊的進展和破裂，最終導致AIS[27-28]。本研究發現AIS組VAT面積較非AIS組降低，這與既往AIS與VAT相關研究結果不一致[29-31]，但既往研究并非是基于腫瘤患者，研究對象的異質性可能是導致結果不一致的原因。

既往有基于腫瘤患者的研究并未發現VAT面積在AIS與非AIS患者中的差異具有統計學意義[32-33]。還有研究顯示，VAT在不同腫瘤預后中顯示出不一致的結果。例如：高VAT是胃癌、胰腺癌、腎透明細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌的保護性影響因素，但是高VAT水平的食管癌患者生存率較低，在結直腸癌患者中，兩者關系具有更大的爭議[34]。因此探索VAT面積與惡性腫瘤患者AIS的相關性，可能需要明確腫瘤的病理類型，具體問題具體分析。

作為一種基于結構的方法，VAT面積測量不能完全捕捉到功能失調代謝活動，VAT FDG攝取水平可以通過反映炎癥負荷來彌補這一不足[29-31]。大量研究顯示，VAT FDG高攝取往往提示腫瘤患者的不良臨床轉歸[29-31]。本研究同樣發現VAT FDG高攝取與AC患者AIS的發生存在明顯的關聯。值得一提的是，既往研究普遍采用SUVmax或SUVmean來表示VAT FDG攝取，但由于其數值較小、分布范圍較窄，易受血糖等因素的影響，本研究通過血池進行歸一化處理可以有效解決這一問題。另外基于面積的半自動化處理也可以提高測量結果的一致性、可重復性和檢測效率。

腸道擁有復雜的微生物群落，最大的免疫細胞池，并與大腦形成雙向調節的腦腸軸，近期相關實驗和臨床研究的結果也證實腸道微環境與AIS之間存在相互作用[35]。參與多種代謝途徑的腸道在PET/CT上可見不同范圍的FDG生理性攝取，腸道微生物群可能在其中發揮作用。Franquet等[36]的研究顯示，服用腸道廣譜抗生素后，腸道FDG生理性攝取減低，首次提出了腸道菌群影響FDG攝取的觀點。Kang等[37]隨后發現腸道FDG攝取高的受試者中未分類梭狀芽孢桿菌的相對豐度較低，認為腸道菌群失調引起的黏膜炎癥、黏膜屏障功能受損和腸道通透性增加導致腸道FDG攝取增高。Yoon等[17]進一步發現腸道FDG攝取與促炎因子TNF-α呈顯著正相關，表明PET/CT上可視化的腸道FDG攝取可用作亞臨床黏膜炎癥成像的生物標志物。此外，Tiberio等[38]的研究發現炎性飲食習慣會導致腸道FDG攝取增高，而結腸FDG高攝取與新輔助化療后未達到病理完全緩解顯著相關。本研究發現腸道FDG高攝取與AC患者AIS的發生具有顯著相關性，因此推測腸道炎癥及致病性的炎性飲食習慣在AC患者AIS的發生中發揮重要作用。這一推論也得到Troeschel等[39]的一項大型研究的證實，該研究顯示炎性飲食可能通過介導全身慢性炎癥，導致患者因心血管事件、惡性腫瘤死亡的風險增加。

本研究存在幾點局限性。第一，本研究是一項回顧性、單中心研究，樣本量也較小，因此可能存在結果偏倚和外延性不足的問題；第二，作為一項回顧性研究，本研究缺少患者的飲食結構、腸道菌群等相關信息，無法進一步驗證腸道FDG高攝取與AIS相關性的具體發生機制，但這為下一步的研究提供了新方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。