陽性淋巴結個數對肝內膽管癌患者根治術后預后的預測價值

謝偉選，柏楊，朱慶洲，羅昆侖，

（1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院 肝膽外科，江蘇 無錫 214044；2. 安徽醫科大學無錫臨床學院，江蘇無錫 214044）

方法：回顧性收集2017 年9 月—2020 年9 月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院肝膽外科行根治性手術切除術150 例ICC 患者的臨床資料，分析影響患者術后生存的相關因素，以及不同陽性淋巴結個數（N0：無淋巴結轉移；N1：淋巴結轉移個數＜3枚；N2：淋巴結轉移個數≥3枚）患者術后生存的差異。

結果：單因素分析顯示，術前糖類抗原19-9（CA19-9）水平、術前甲胎蛋白水平、切緣狀態、淋巴結陽性個數與ICC 患者術后生存明顯有關（均P＜0.05）。多因素分析顯示，切緣狀態（P=0.003）、術前CA19-9 水平（P=0.008）、陽性淋巴結個數（P＜0.001）是影響術后預后的獨立危險因素。全組150 例ICC患者術后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%。62 例N0 患者術后1、2、3 年生存率分別為79.03%、43.55%、32.25%；36 例N1 患者術后1、2、3 年生存率分別為47.22%、27.78%、16.67%；52 例N2 患者術后1、2、3 年生存率分別為19.23%、0、0，三組不同淋巴結狀態患者間總體生存率差異有統計學意義（χ2=33.516，P＜0.001），且生存率在N0、N1、N2 患者中依次降低（均P＜0.05）。

結論：陽性淋巴結個數是影響ICC 患者根治術后預后的獨立危險因素，以陽性淋巴結3 枚作為臨界值結合其他相關因素的評估，可完善臨床上對ICC 患者的危險分級，為ICC 術后治療策略提供理論依據。

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 屬于肝膽系統第二大腫瘤，約占所有消化系統腫瘤的3%[1]。該疾病起病較為隱匿、多無明顯癥狀，早期診斷率較低，多數患者因無痛性黃疸、皮膚瘙癢及消瘦就診時已為晚期，預后較差[2]。CCA 根據解剖位置可分為兩大類： 肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC） 和 肝 外 膽 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[3-4]。ICC 近年來發病率不斷升高，根治性切除仍是其可能獲得痊愈的唯一治療手段，但由于腫瘤已多發轉移、剩余肝儲備不足、患者一般情況不能耐受手術等原因，其根治性切除率較低，僅有15%～20%[5-6]。本文回顧性分析150 例行根治性手術且行淋巴結清掃的ICC 患者的臨床資料及隨訪資料，探討陽性淋巴結個數與ICC 患者術后預后的關系，旨在為ICC手術預后評價提供參考，并為ICC 術后治療策略的選擇提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年9 月—2020 年9 月期間在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院肝膽外科行根治性手術切除的ICC 患者臨床資料。納入標準：⑴ 行ICC 根治性切除，且術后病理確診；⑵ 術中行淋巴結清掃，且術后淋巴結病理資料完整；⑶ 無合并其他類型腫瘤；⑷ 臨床資料及術后隨訪資料完整。排除標準：⑴ 術中未行淋巴結清掃；⑵ 合并有其他膽道系統疾??；⑶ 腫瘤侵及周圍組織；⑷ 死于其他疾病、失訪患者。本研究共150 例，其中男86 例，女64 例；年齡39～82 歲，平均年齡58 歲。本研究通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院倫理委員會批準（批號：20201054）。

1.2 手術治療及隨訪

150 例ICC 患者中，行肝左外葉切除42 例、肝左外葉+左內葉交界處切除23 例、肝左內葉切除31 例、肝左內葉+肝右葉交界處19 例、肝右葉切除35 例。淋巴結清掃標準：《肝內膽管癌外科治療中國專家共識2020 版》[7]建議：清掃范圍基于腫瘤部位，起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結，起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結。隨訪采用電話及門診隨訪，截至為2023 年9 月10 日，最長隨訪時間為36 個月。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 進行統計學分析，多組間率的比較采用χ2檢驗進行比較，生存分析采用Kaplan-Meier 法，采用Cox 逐步回歸模型分析影響患者預后的獨立危險因素，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 單因素分析結果

在150 例ICC 患者中，對性別、年齡、有無肝硬化、HBV 定量、肝功能、肝功能Child-Pugh 分級、術前糖類抗原19-9（CA19-9）水平、術前甲胎蛋白（AFP）水平、HbsAg、腫瘤位置、被膜侵犯、腫瘤數目、腫瘤最大直徑、脈管癌栓、切緣狀態、陽性淋巴結清掃個數15 個因素進行分析，結果顯示：術前CA19-9 水平、術前AFP 水平、切緣狀態、陽性淋巴結個數與患者術后生存有關，差異均有統計學意義（均P＜0.05）（表1）。

表1 影響ICC患者術后預后危險因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.2 多因素分析結果

將單因素分析中對ICC 術后生存有影響的因素進行Cox 多因素分析，結果顯示：切緣狀態、陽性淋巴結個數、術前CA19-9 水平是影響ICC 患者術后生存的獨立危險因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 影響ICC患者術后預后危險因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.3 生存情況

全組150 例ICC 患者術后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%，術后中位生存時間為12.5 個月。62 例N0 患者術后1、2、3 年生存率分別為79.03%、43.55%、32.25%，術后中位生存時間為22.5 個月；36 例N1 患者術后1、2、3 年生存率分別為47.22%、27.78%、16.67%，術后中位生存時間為9.5 個月；52 例N2 患者術后1、2、3 年生存率分別為19.23%、0、0，術后中位生存時間為7 個月，三組不同淋巴結狀態患者間總體生存率差異有統計學意義（P＜0.001）。三組間兩兩比較結果顯示：N0 患者術后生存優于N1、N2 患者（均P＜0.05）； N1 患者術后生存優于N2 患者（P＜0.05）（圖1）。

圖1 不同陽性淋巴結個數ICC患者術后生存曲線比較Figure 1 Comparison of postoperative survival curves among ICC patients with different numbers of positive lymph nodes

3 討 論

ICC 是一種原發性膽管細胞癌，主要起源于包括二級膽管在內的膽管末梢側，雖然其發病率僅占肝原發惡性腫瘤的5%～10%，但是該病的5 年生存率較低，僅有10%～49%，預后較差[8-9]。如不能施行根治切除，肝移植也是CCA 患者的另一選擇，肝移植后5 年生存率為51%[10]。本研究共納入的150 例ICC 患者術后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%，術后中位生存時間為12.5 個月。其中，N0 患者分別為79.03%、43.55%、32.25%，術后中位生存時間為22.5 個月；N1 患者分別為47.22%、27.78%、16.67%，術后中位生存時間為9.5 個月；N2 患者分別為19.23%、0、0，術后中位生存時間為7 個月，以上數據顯示ICC 即使行根治性手術，長期預后仍不良。有國內外文獻[11-13]顯示，ICC 患者術后的生存影響因素包括切緣狀態、腫瘤直徑大小、腫瘤多灶性、淋巴管浸潤等。以上學者研究與本文部分結果相符，本文通過單因素和多因素分析得出切緣狀態、陽性淋巴結個數、術前CA19-9 水平是影響ICC 預后的獨立危險因素。

陽性淋巴結個數是影響ICC 術后預后的重要獨立危險因素。有研究[14]根據膽囊癌、肝門部CCA、胰腺癌N 分期標準將陽性淋巴結個數納入分期內，結果顯示，術后陽性淋巴結個數差異對患者術后生存有顯著影響，N0 患者術后生存情況顯著優于N1 和N2 患者，而N1 術后生存優于N2 患者，不同組別之間術后生存情況存在明顯的分層現象。因此，本研究選擇淋巴結轉移個數等于3 枚作為臨界值。目前，美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8 版指南沒有將陽性淋巴結個數納入分期標準，只根據區域淋巴結是否有轉移，分為N0（無區域淋巴結轉移）、N1（區域淋巴結轉移）。本研究將淋巴結陽性個數細化，進一步分類比較，可更好預測ICC 術后生存情況，更精準指導ICC 術后治療方案的制定。本研究結果顯示，150 例ICC 患者中有88 例淋巴結轉移，淋巴結轉移率58.67%，淋巴結轉移率與部分文獻報道相接近[15-19]。但對于是否需要對ICC 常規行區域淋巴結清掃，國內外仍存在巨大爭議。黃徐建等[20-21]研究顯示，淋巴結清掃對淋巴結陰性患者預后無明顯改善，且延長了患者住院時間，應該謹慎決定是否常規行淋巴結清掃。但是，本研究通過單因素分析和多因素分析得出陽性淋巴結個數是影響ICC 術后預后的獨立危險因素（P＜0.05），與以上結果相反。吳錦洪等[22]研究結果顯示，淋巴結陽性情況不僅是反應ICC 術后預后的重要評估指標，也可用于評估是否需接受綜合治療。因此，筆者認為ICC 術中需常規行區域淋巴結清掃，此舉可協助ICC 術后治療方案選擇。而且，Zhu 等[23]研究顯示陽性淋巴結的數目與生存時間成反比例，在N0 組中3 年生存率為62%，在N1 組中為50%，而在N2 組為0。Bagante 等[17]對561 例患者的回顧性研究結果表明：未行淋巴結清掃的患者在短期生存率與淋巴結陽性的患者相近，而未清掃組和淋巴結陽性組的遠期生存率相當，這說明在沒有精細的淋巴結分期會導致臨床對ICC預后的錯誤評估。因此，從以上研究可以得出：ICC 術中常規行淋巴結清掃及統計淋巴結陽性個數，可更好指導ICC 術后綜合治療方案的制定，延長ICC 患者術后生存時間。

CA19-9 也是影響ICC 術后預后的重要獨立危險因素。目前，CA19-9 在肝膽系統腫瘤中研究較多，其輕度升高可見于消化道炎癥反應，明顯升高可見于消化道腫瘤，有助于胰腺癌、CCA 等腫瘤的診斷[24]。CA19-9 也用于診斷原發性硬化性膽管炎演變的CCA，是輔助診斷CCA 的重要依據之一[25-26]。血清CA19-9 水平與惡性腫瘤的嚴重程度呈正比例關系，對腫瘤的治療效果評估和腫瘤分級有重大意義[27]。本研究通過單因素分析和多因素分析得出血清CA19-9 水平是影響患者預后的獨立危險因素，與以上結果相一致。因此，筆者認為可通過評估血清CA19-9 水平判斷ICC 患者術后預后。

切緣狀態也是影響ICC 術后預后的重要獨立危險因素。目前，關于切緣影響預后的機制尚不完全明確，本研究通過單因素和多因素分析得出手術切緣狀態是影響ICC 的預后的獨立危險因素，這與Wang 等[28-31]研究結果相一致，他們認為CCA 術后生存時間依賴于手術切緣（R0或R1切除），ICC術后生存時間的重要影響因素包括R0切除、腫瘤分化程度。因此，筆者認為在肝臟儲備充足的前提下，應盡可能擴大切緣，保證無瘤殘余，可提升ICC 術后生存時間。

綜上所述，切緣狀態、術前CA19-9 水平及陽性淋巴結個數是影響ICC 患者術后預后的獨立危險因素。目前，根治性切除仍是可能治愈ICC 的唯一措施，在剩余肝體積允許的前提下，應盡可能擴大手術切緣，保證無腫瘤殘余，還應常規行淋巴結清掃和統計陽性淋巴結個數。通過這些指標能更好地評估患者預后，完善臨床上對ICC 患者的危險分級，為ICC 術后治療策略的選擇提供科學依據，從而延長患者術后生存時間。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：謝偉選、羅昆侖是文章的主要撰寫人，完成相關文獻資料的收集和分析工作，完成文章初稿的寫作；謝偉選、柏楊、朱慶洲、羅昆侖參與手術及臨床資料的分析；羅昆侖指導文章寫作與修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。