重視代謝功能障礙相關性脂肪性肝病相關肝內膽管癌的研究

李宗龍，陳家璐，唐玥，覃德龍，湯朝暉，全志偉

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院 普通外科，上海 200092）

代謝障礙相關性脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），既往稱為非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[1]，包括代謝障礙相關性肝炎 （metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）等一系列組織學表現。許多研究[2-4]證實其與肝細胞癌（hepatic carcinoma，HCC）的發病之間存在明確聯系。

在過去20 年中，隨著公共衛生條件的改善和疫苗的普及，以及飲食結構、生活習慣的改變，世界肝臟疾病譜發生了顯著變化。MAFLD 的患病率急劇上升，影響全世界30% 以上的人口[1]。2018 年，我國MAFLD 患病率高達32.9%[5]，其已取代病毒性肝炎成為慢性肝病最主要的病因。

值得注意的是，過去40 年全球肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 的發病率同樣上升了140%[6]。此外，既往研究[7-9]表明，多種形式的肝臟炎癥（如病毒、寄生蟲或膽管結石等導致的慢性炎癥）都與ICC 發生發展密切相關。這提示MAFLD 在ICC 的發生、發展及預后等方面可能起著重要作用；從另一個角度來說，ICC 同樣可能是除HCC 外MAFLD 疾病譜的轉歸結局。

近年來，MAFLD 相關HCC 受到廣泛關注，但關于MAFLD 相關ICC 的研究仍相對較少。深入探索MAFLD 相關ICC 的發生、發展和預后的機制，有助于從全身或肝臟代謝的角度重新審視肝臟慢性疾病與惡性腫瘤之間的關系，甚至可能更新MAFLD 的疾病譜系。本文旨在梳理MAFLD 相關ICC 的研究現狀，并展望未來的研究方向，為相關研究的進一步開展和深入提供基礎。

1 MAFLD相關ICC研究現狀

1.1 MAFLD與ICC發病風險

最早在2007 年，Welzel 等[10]觀察到，美國ICC的發病率持續上升，而肝門膽管癌（extrahepatic carcinoma，ECC）的發病率則保持穩定，這一現象可能是由于ICC 存在尚未被識別的危險因素。為了進一步揭示ICC 的危險因素，他們利用SEERMedicare 數據庫，對1993—1999 年間535 例ICC 患者、549 例ECC 患者以及102 782 名健康者的數據進行對照研究，結果發現，除此前已確定的危險因素外，MAFLD 與ICC 的發病顯著相關（OR=3.0，95%CI=1.2～7.3）。這是研究中首次提及MAFLD 與ICC 發病風險的關系。

隨著時間的推移，多名學者報道了MASH 在ICC 患者中的高發病率，這一發現為MAFLD 與ICC發病之間存在聯系提供了支持。2013 年，Reddy等[11]對1991—2011 年間接受根治性切除術后的181 例確診為ICC 的患者進行研究，結果顯示，其中16 例（8.8%） 患者同時患有MASH，另外還有15 例（8.3%） 患者存在臨界性MASH，并得出結論，MASH 可能影響多達20%的可切除ICC 患者。與之同時，Nkontchou 等[12]同樣發現，無其他已知危險因素的ICC 患者中MASH 發病率（19%）較高。

2016 年，Kinoshita 等[13]對1995—2014 年間無已知危險因素的34 例ICC 患者和69 例肝轉移癌（metastatic liver tumor，MLT） 患者的MASH 患病率進行了比較，結果顯示，ICC 患者MASH 的患病率（15/34）顯著高于MLT 患者（13/69）（P=0.007 8）。這一發現進一步證實了MAFLD 是一個與ICC 發生相關的危險因素。

此后，眾多學者進行了薈萃分析和大型隊列研究。這些研究利用了大量數據，具有較高的證據等級，為MAFLD 是ICC 發病危險因素的觀點提供了強有力的支持。2017 年，Wongjarupong 等[14]納入了7 項病例對照研究，時間跨度為1999—2014 年，覆蓋了MAFLD 高發的亞歐美洲各國涉及9 102 例膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（5 067 例ICC 和4 035 例ECC） 以及129 111 名健康對照者。研究結果與先前的觀點一致，即MAFLD 確實會增加CCA 的發病風險（OR=1.95，95%CI=1.36～2.79），其中ICC 的風險增加尤為顯著（OR=2.22，95%CI=1.52～3.24）。同年，Petrick 等[15]基于SEER-Medicare數據庫開展了一項大型隨機對照研究，納入2000—2011 年間2 092 例ICC 和323 615 名健康對照，結果顯示，MAFLD 使ICC 的發病風險增加了3 倍以上（OR=3.52，95%CI=2.87～4.32）。

除了上述研究外，從2009—2021 年，許多學者也對MAFLD 與ICC 之間的關系進行了深入探討（表1）。這些研究大部分得出了與之前研究一致的結論，進一步支持了MAFLD 是ICC 發病危險因素的觀點。

表1 MAFLD與ICC發病風險的研究及相關結論Table 1 Studies and relevant conclusions of relationship between MAFLD and risk of ICC

綜上所述，目前的研究成果已經充分證明，MAFLD 與ICC 之間存在明確的關聯，是ICC 發病的危險因素。隨著研究的不斷深入和證據的積累，我們對于MAFLD 在ICC 發病中的作用有了更全面地認識，為進一步開展相關研究提供了堅實的基礎。

1.2 MAFLD相關ICC發病機制

過往對ICC 的分子發病機制的研究顯示，長期膽道損傷、炎癥或膽汁淤積會導致產生富含促炎癥細胞因子的環境[24]。這種環境促使正常膽管細胞的有絲分裂加速，進而可能導致其突變和增殖失控。一旦發生突變，ICC 細胞及其基質細胞會進一步分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、轉化生長因子β 等。這些炎癥因子通過旁分泌和自分泌的形式，導致信號通路調控異常，從而促進和維持腫瘤的生長[25]。因此，炎癥是ICC發病過程中的一個關鍵啟動因素。研究MAFLD 與ICC 發病相關的分子機制對預防和阻止腫瘤的發生發展以及尋找治療ICC 的有效途徑具有重要價值。目前，關于MAFLD 與ICC 發病機制的研究亟待擴展，僅有的一篇已發表文獻[26]專注于MAFLD 引起的慢性炎癥對ICC 增殖相關途徑Wnt/β-catenin 的作用，該研究揭示了YAP1 和SOX9 聯合抑制作為晚期ICC 的潛在廣泛治療選擇的潛力。

2020 年，Hu 等[26]發現超過90%的ICC 患者表現出YAP1 和/或SOX9 的改變。他們通過研究2 個組織微陣列芯片和臨床前ICC 模型小鼠，深入探討了其中的機制。研究結果顯示，首先，研究納入的樣本中，超過90%的人類CCA 樣本（n=108）表現出高水平核SOX9 和YAP1；同時，患有MASH 或原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的小鼠的肝細胞（hepatic cells，HC）中p-Akt、SOX9 和YAP1 的也顯著上調；其次，YAP1 或SOX9單獨缺失會導致YAP1 或SOX9 單獨高表達的ICC 發病，而YAP1 和SOX9 同時缺失會完全抑制ICC 發??；最后，YAP1 缺失抑制了HC 到膽道上皮細胞（biliary epithelial cells，BEC）的重編程和腫瘤細胞增殖，而SOX9 缺失僅抑制了腫瘤細胞增殖?；谶@些發現，研究團隊認為MAFLD 患者的脂肪性肝炎促進了肝細胞中YAP1 和SOX9 的高表達，進而導致了HC 向BEC 的轉化以及后續腫瘤細胞的增殖。ICC 生物學特征的異質性是導致手術和化療效果不佳的重要因素，而這種異質性在某種程度上源于ICC 細胞來源的多樣性[27]。該研究從ICC 經典分子生物學通路之外的角度，深入探討了MAFLD相關ICC 中肝細胞向膽管上皮細胞分化的過程，揭示了MAFLD、HCC 和ICC 發病之間的內在聯系，提示在研究肝膽疾病時應重視整體性而非孤立看待。這一發現為深入探索MAFLD 相關ICC 的發病機制提供了新的視角。同時，研究聚焦于異質性中的共性，為開發針對晚期ICC 的廣譜治療方案和改善患者預后提供了新的思路。

1.3 MAFLD相關ICC患者預后

近年來，針對MAFLD 相關ICC 患者的預后研究主要聚焦于比較伴或不伴MAFLD 的ICC 患者之間的差異。然而，由于研究間的數據來源差異顯著、樣本量有限以及高度異質性等因素影響，導致研究質量和證據等級較低，得出的結論也存在較大差異。因此，對于MAFLD 在ICC 的發生發展中的重要性及其對ICC 患者生存質量的影響仍需進一步探討。

Reddy 等[11]對1991—2011 年間31 例伴MASH 的ICC 患者和150 例不伴MASH ICC 患者的預后結局進行了比較。結果顯示，這兩組患者的無瘤生存期與總生存期沒有顯著差異。

De Lorenzo 等[21]納入29 例MASH 相關的ICC 患者、100 例無已知危險因素的ICC 患者和51 例具有經典危險因素的ICC 患者，進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM） 后比較他們的預后情況。結果發現，MASH 患者的中位生存時間（38.5 個月） 低于無危險因素的患者（48.1 個月）（P=0.003），與有經典危險因素的患者（31.9 個月）相似（P=0.948）。

Yu 等[28]對2003—2014 年間180 例MAFLD 相關ICC 患者和699 例HBV 相關ICC 患者的預后進行了比較。他們發現，PSM 后MAFLD 相關ICC 患者的5 年總生存率（24.0%vs.48.9%）、5 年復發率（80.9%vs.55.0%）和早期復發率（58.5%vs.30.0%）均低于HBV 相關ICC 患者（均P＜0.01）。因此他們得出結論，與HBV 相關ICC 相比，MAFLD 相關ICC的預后更差，更容易早期復發。

綜上所述，目前關于MAFLD 相關ICC 患者預后的隊列研究結論存在較大的分歧。盡早明確MAFLD 相關ICC 患者的預后情況，有助于患者的疾病進展進行及時而準確的判斷，從而調整治療方案，如考慮新型輔助治療或術后放、化療等，以改善患者的預后結局。

1.4 MAFLD相關ICC患者治療

目前， 美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network， NCCN） 的2023 年CCA 診療指南[29]并未針對MAFLD 相關ICC 患者提出特殊的治療要求。在實際臨床實踐中，這類患者的治療方案通常與其他ICC 患者保持一致，即以根治性肝切除術等手術治療為主。同時，由于MAFLD 相關ICC 的發病機制尚不明確，針對其特定靶點或通路的創新治療手段的開發面臨挑戰，目前尚未有相關研究開展。然而，值得注意的是，一些研究[4]表明，伴有代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）或MAFLD 或MASH 的患者在進行肝切除或肝移植等手術時，術后出現心血管事件、感染和腎功能不全等并發癥發生的風險增加。

de Meijer 等[30]從4 項觀察性研究中收集了共1 000 例肝切除術后患者的數據（包括無脂肪變性、脂肪變性＜30%和≥30%的患者），并進行了Meta 分析，旨在比較三組患者的并發癥發生風險和病死率。分析結果顯示，MAFLD 和MASH 均被確認為肝切除術后并發癥發生的危險因素，并且并發癥發生的風險與這兩種狀況的嚴重程度呈正相關。另一方面，Neal 等[31]的觀點則是僅MASH 與術后并發癥發生風險的增加有關聯。

在探究MASH 導致肝切除術后并發癥發生風險增加的機制方面，Vetel?inen 等[32]和McCuskey 等[33]通過動物實驗進行了深入探討。他們發現，在肝切除術后，MASH 會加劇炎癥反應，增加肝細胞損傷，降低剩余肝臟的再生能力，并導致微血管功能障礙。這些因素共同作用，導致MASH 肝臟對延長切除的耐受性降低，從而增加了肝衰竭和術后死亡的風險。

基于上述研究，一些學者強調，無論在哪個進展階段，MAFLD 患者進行肝臟手術的風險均顯著增加，術后并發癥發生增多，因此需要更細致的圍手術期管理。Poon 等[34]提出，對于伴有MAFLD 的患者，應在術前進行全面的肝功能儲備評估和預處理（如門靜脈栓塞術誘導殘余肝肥大），并采用精細的手術技術以減少對殘余肝臟的出血和缺氧損傷。Cauchy 等[35]和Reddy 等[36]認為，即使是尚未進展至嚴重肝纖維化的MAFLD 患者，以及潛在的MAFLD 患者，肝切除術后并發癥的發生率也顯著增加。因此，這類患者同樣需要更細致的圍手術期管理。Cauchy 等[37]進一步指出，MASH 會導致患者肝再生能力下降，因此在為這類患者進行手術治療時，應結合腫瘤治療和微創實質保留技術。

綜上所述，目前對于MAFLD 相關ICC 患者，不論其MAFLD 處于何種階段，均應強調更細致和全面的治療和管理策略，以降低手術風險、減少并發癥的發生，并提高患者的生存質量。同時，關于MAFLD 相關ICC 患者的最佳治療方案和術后并發癥發生的預防措施仍需進一步研究。此外，針對MAFLD 相關ICC 的特異性治療方案尚未得到充分關注，這需要更多的探索和研究，以根本性地改善這一群體的預后結局。

2 對研究數據的再審視

2.1 對MAFLD相關ICC發病風險研究數據的審視

近年來，許多學者對MAFLD 相關ICC 的相關問題進行了深入探討。盡管其中的一項Meta 分析[14]和一項大型病例對照研究[15]提供了大量數據，具有較高的證據等級，但總體而言，相關研究仍以回顧性、小樣本、單中心隊列為主，缺乏隨機對照和多中心的高質量真實世界數據，存在證據級別薄弱、偏倚因素眾多、異質性較強等問題。具體而言，當前研究中存在如下問題有待進一步完善。

首先，MAFLD 的發病率急劇上升，尤其是在近10 年內[1]。然而，相關研究仍主要依賴于上世紀末的患者數據。這可能導致研究結果的偏倚，因為MAFLD 發病率的改變可能與環境因素、生活方式或其他未知因素有關，而這些因素可能與ICC的發病風險無關。使用陳舊的數據無法充分查明并控制這些混雜因素，從而可能影響研究結果的準確性。因此，為了更準確地評估MAFLD 與ICC發病風險的關系，未來的研究應使用最新的、全面的數據集，并考慮時間效應和混雜因素的影響。

其次，地域和種族因素的影響同樣不可忽略。傳統上，MAFLD 被認為是一種西方疾病，但事實并非如此[38]。自1990 年以來，亞洲、中東和北非地區的MAFLD 患病率一直在增加[39]。近幾十年來，亞非地區由MAFLD 導致的肝臟相關死亡人數急劇增長，其在總死亡人數中的占比已超過歐美地區[39]。

然而，現有的多數研究主要基于歐美人群的數據。這一現象可能使研究結果產生誤差。首先，地域性偏倚是一個關鍵問題。由于不同地區和種族之間可能存在遺傳、環境和生活方式等多方面的差異，如果不充分考慮數據來源的地域性差異，這些因素可能被忽略，從而影響對MAFLD 發病風險的準確研究。

此外，數據代表性不足也是一個不可忽視的問題。當前數據可能無法充分代表亞洲人群的基線特征和疾病情況。因此，MAFLD 和ICC 在亞洲人群中可能表現出不同的關聯性。

為了更準確地評估MAFLD 與ICC 發病風險的關系，未來的研究應更加關注亞洲等特定地區的人群數據。專門針對這些地區的研究是有必要的。同時，應充分考慮地域和種族因素對研究結果的影響，并采取適當的措施來控制這些因素，以確保研究的準確性和可靠性。

最后，MAFLD 由NAFLD 更名而來，二者的定義之間存在相當大的重疊[38]。但需要強調的是，這兩個術語相互獨立并且不可互相替換。Ayada等[40]進行的Meta 分析以對二者的定義進行比較，結果發現，約79.9%的脂肪肝患者同時符合兩種疾病定義，但仍存在4.0%的患者僅符合NAFLD 的標準，15.1%的患者僅符合MAFLD 的標準；同時，相比于NAFLD 患者和概念重疊的患者，MAFLD 患者進展至肝纖維化的比例更高?？偠灾?，NAFLD和MAFLD 是不可混淆的兩種疾病概念，二者診斷標準和疾病進展均存在差異。

現有的研究中，研究者多采用NAFLD 的定義和診斷標準作為研究樣本的納入標準，這會導致嚴重的入院率偏倚，導致對MAFLD 與ICC 風險的判斷存在較大誤差。因此，參考歷史數據時，應評估診斷標準變化對數據的影響，并進行適當的調整或校正；此外，后續的研究應關注診斷標準的發展和變化，及時更新納入標準，以保持研究的時效性和科學性。

2.2 對MAFLD相關ICC預后研究數據的審視

MAFLD 相關ICC 患者的預后與治療方案具有密切關聯。目前，該疾病的治療方案與一般ICC 患者相一致。然而，近年來具體的手術術式有所變化。多項研究[41-43]推薦新型輔助化療作為晚期局部ICC 患者的一線治療方案。同時，淋巴結清掃在ICC 手術中的意義也受到了關注。經過充分的討論[44-45]，最新治療指南將其推薦為手術中應被廣泛采用的操作[29]。

然而，由于相關研究納入的樣本時間跨度較大，早期病例中新型輔助化療和淋巴結清掃的應用較少，這可能導致研究得出的MAFLD 相關ICC的預后較實際情況更差。因此，需要進一步研究以更好地了解MAFLD 相關ICC 患者的預后和最佳治療方案。

3 MAFLD相關ICC發病機制的研究方向

相較于其他危險因素相關的ICC，MAFLD 相關ICC 的病程可能較長，涉及的系統和代謝過程也更為多樣，這提示其發病機制可能更為復雜。但由于它們的進展終點相同，因此MAFLD 相關ICC的發病機制可能與其他危險因素相關的ICC 存在相似之處?；仡櫜⒘私釯CC 的已知發病機制對后續研究具有重要作用。對于MAFLD 相關ICC 的發病機制的研究可以此為基礎，進一步探索其上游或下游的基因和通路。

此外，有研究[46-47]表明部分ICC 與HCC 具有相同的祖細胞來源。MAFLD 向HCC 進展的疾病譜及其機制已經得到了充分的研究。這一發現不僅提示在后續的相關研究中要重視肝膽疾病的整體性，從代謝的角度對其進行統一的解釋，而且也揭示了MAFLD 相關ICC 與現有的MAFLD 疾病譜之間存在的密切聯系。隨著研究的深入，MAFLD 的疾病譜可能會得到更新，其最終結局可能不僅限于HCC，也可能包括ICC。

另外，值得注意的是，有報道[48-49]指出，無論是HCC 還是ICC，MAFLD 有時可以直接轉化為其中一種而無需經過肝硬化階段。這一發現提示，在MAFLD 疾病譜的發展過程中，某些疾病可能并非必經環節。因此，在研究MAFLD 相關ICC 的發病機制時，應嘗試解釋這種現象，并注意不受傳統意義的進展過程限制，拓寬研究思路。

4 總結與展望

綜上所述，MAFLD 與ICC 的發病風險增加存在關聯，使其可能成為ICC 的重要危險因素。同時，MAFLD 相關的ICC 患者在預后方面表現更差，且術后并發癥發生的風險也相對較高，在圍手術期需要為這些患者提供更為適宜的管理策略。然而，當前的數據仍存在一定的問題，MAFLD 相關ICC 的研究在各個領域均亟待更新和深入探索。

在未來的研究中，應將重點放在深入探究MAFLD 與ICC 之間的關聯及其分子機制上，以期更好地理解這一病理過程。大規模的病例對照研究將有助于更全面地了解MAFLD 相關ICC 患者的預后情況，從而為早期干預和預防提供依據。重視MAFLD 與ICC 之間的關系研究，并盡早進行干預，有助于從根本上降低ICC 的發病率。同時，還應認識到MAFLD 的疾病譜可能比目前所了解的更為廣泛，其最終的發展結果可能不僅局限于HCC，也可能包括ICC。因此，探究促使MAFLD 向ICC 發展的因素及其對患者臨床表現和診斷結果的影響，對于從全身代謝的角度更全面地理解肝臟良惡性疾病的關系，以及ICC 的早期篩查和預防具有重要意義。此外，在目前尚無針對MAFLD 相關ICC 的臨床靶向治療手段的情況下，應重視MAFLD 相關ICC 患者的圍手術期管理。通過優化圍手術期的治療方案，減少并發癥的發生，可以最直觀地改善患者的狀況和預后?？傊?，這些研究不僅有助于改善患者的預后，還可為相關領域的研究和治療提供新的視角和策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李宗龍負責文獻檢索、文獻分析、文章撰寫、表格制作；陳家璐、唐玥、覃德龍負責文獻檢索；湯朝暉負責研究指導、文獻檢索、文獻分析；全志偉負責研究指導、文獻檢索、文獻分析。