免疫制劑卡瑞利珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期NSCLC的臨床研究

國 兵 呂玉鳳

（1.泰安市中心醫院放療科，山東 泰安，271000；2.泰安市中心醫院腫瘤微創科，山東 泰安，271000）

非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型之一，占據了肺癌病例的大多數。相對于小細胞肺癌，NSCLC的病情通常發展較緩慢。包括多種亞型，其中最常見的亞型包括腺癌、鱗癌和大細胞癌，這些亞型在組織學和分子特征上有所不同，因此可能對治療和預后產生影響[1-2]。在治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的過程中，同步放化療是目前的標準治療方案之一。然而，由于NSCLC在初診時多數患者已失去手術機會，其治療效果仍面臨一定的挑戰[3]。因此，尋找新的治療策略以提高患者的生存率和生活質量變得尤為重要。近年來，免疫療法作為腫瘤治療的一項重要領域，取得了顯著的進展?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环NPD-1抗體，在多種惡性腫瘤的治療中展示出了潛在的療效。其通過抑制PD-1與其配體PD-L1的結合，激活患者自身的免疫系統，增強對腫瘤細胞的攻擊能力。在局部晚期NSCLC的治療中，越來越多的學者開始將卡瑞利珠單抗與同步放化療相結合，以期提高治療效果[4-5]。然而，對于該聯合治療方案的療效、安全性以及對患者生存率的影響仍需要進一步的研究和探索。本文將2020年5月—2022年2月泰安市中心醫院收治的80例局部晚期NSCLC患者作為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月—2022年2月泰安市中心醫院收治的80例局部晚期NSCLC患者作為研究對象，根據中心隨機法將其分為研究組和對照組，每組40例。對照組中，男性25例，女性15例；年齡50～77歲，平均年齡（61.45±2.57）歲；身體質量指數（BMI）：18～29 kg/m2，平均BMI（23.32±1.34）kg/m2；腫瘤分期：Ⅲa期26例，Ⅲb期14例；病理類型：腺癌23例，鱗癌17例。研究組中，男性24例，女性16例；年齡51～76歲，平均年齡（61.34±2.63）歲；BMI：18～28 kg/m2，平均BMI（23.26±1.32）kg/m2；腫瘤分期：Ⅲa期25例，Ⅲb期15例；病理類型：腺癌24例，鱗癌16例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呒捌浼覍賹Ρ狙芯績热葜椴⒑炇鹬橥鈺?。本研究獲得泰安市中心醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理證實均為局部晚期NSCLC患者，且EGFR驅動基因無突變，符合第八版《內科學》[6]相關標準；②根據AJCC癌癥分期標準腫瘤分期均處于Ⅲa～Ⅲb期；③均身體狀況良好，可耐受放化療及免疫治療；④近期無其他治療；⑤預計生存期限在3個月以上。

排除標準：①伴有其他惡性疾??；②過敏體質，對相關治療過敏；③肝腎功能障礙；④精神障礙；⑤存在禁忌證。

1.3 方法

對照組實施同步放化療。放療：運用醫用直線加速器（6 MV-X），行強調放射治療。首先，勾畫出腫瘤靶區及危及器官，常規進行分割放療，單次放療劑量2 Gy，5次/周，總照射劑量為60 Gy?；煼桨福簩τ谙侔┗颊咭訮C方案進行，21 d/周期，第1天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉（生產企業：揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20143380，規格：0.5 g）500 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑注射液（生產企業：廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20183341，規格：10 mL:10 mg）75 mg/m2；對于鱗癌患者以EP方案治療，即順鉑+依托泊苷。順鉑注射液靜脈滴注75 mg/m2，靜脈滴注依托泊苷注射液（生產企業:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H32025583，規格：5 mL：100 mg）100 mg/m2；一個周期21 d，共治療6個周期。放療周期中的第1天和第29天同步2個周期靜脈化療，放療結束后以相同的方案進行化療4個周期。

觀察組在對照組基礎上聯合免疫制劑卡瑞利珠單抗治療。放療開始后的每三周進行一次免疫治療，放療結束后以同樣的方案維持免疫治療。注射用卡瑞利珠單抗（生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 S20190027，規格：200 mg/瓶），第1天，靜脈注射200 mg，每三周1次。1個周期21 d，共治療6個周期。

1.4 觀察指標

①治療前后兩組血清腫瘤標志物比較：分別在治療前及治療6個周期后對其腫瘤標志物進行檢測，抽取患者靜脈血，標本5 mL，離心10 min，離心半徑10 cm，收集上層血清，以酶聯免疫吸附試驗進行檢測，包括糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質素片段抗原21-1（Cytokeratin-fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。②兩組近期療效比較：參考《實體瘤的療效評價標準》[7]，其中，完全緩解：經周期性治療后，其癥狀完全消失，腫瘤病灶消失，實驗室檢查結果恢復正常，維持時間在30 d以上；部分緩解：腫瘤病灶較治療前縮小30%及以上，且保持時間4周以上；疾病穩定：治療后，腫瘤病灶較治療前縮短不足30%或者增加了20%；疾病進展：與治療前比較，腫瘤病灶沒有縮小，增加了20%及以上，甚至出現了新的病灶?？陀^緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。③兩組不良反應發生率：包括骨髓抑制、皮膚損傷、脫發、胃腸道反應、放射性食管炎、放射性肺炎（包括免疫性肺炎）、毛細血管增生癥。不良反應發生率=（骨髓抑制+皮膚損傷+脫發+胃腸道反應+放射性食管炎+放射性肺炎+毛細血管增生癥）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

運用專業統計學軟件SPSS 26.0對其數據進行分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較方差齊且符合正態分布時采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，結果行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個周期后，兩組CA125、CEA、CYFRA21-1水平均降低，且研究組各項指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血清腫瘤標志物比較 （±s）

表1 治療前后兩組血清腫瘤標志物比較 （±s）

CA125（U/mL）組別例數CEA（U/mL）CYFRA21-1（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組4058.45±2.4441.24±2.4338.45±2.6420.56±2.4415.74±2.1510.39±0.45對照組4058.55±2.5347.25±1.3438.65±3.1425.77±2.1715.66±2.5812.56±1.08 t 0.180 13.6980.308 10.0910.151 11.730 P 0.858＜0.0010.759＜0.0010.881＜0.001

2.2 兩組近期療效比較

研究組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且無進展生存時間（PFS）（10.54±2.45）個月長于對照組的（7.45±1.34）個月，t=6.998，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組近期療效比較 [n（%）]

2.3 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較 [n（%）]

3 討論

3.1 局部非小細胞肺癌及同步放化療治療分析

對于新診斷的非小細胞肺癌（NSCLC），大約有20%～25%的病例處于局部晚期階段。在這些局部晚期NSCLC中，約有30%的患者在首次診斷時已經失去了手術切除的機會[8]。局部晚期非小細胞肺癌是指肺癌在初診時已經擴散到肺部附近的淋巴結或周圍組織，但尚未遠處轉移至其他器官。通常，局部晚期NSCLC被分為Ⅲa期和Ⅲb期，具體取決于腫瘤的大小、淋巴結受累情況和擴散范圍。其特點是腫瘤已經超出肺部的局限性，并可能侵犯到鄰近的結構和組織。臨床上，對于局部晚期NSCLC的治療，由于其病變范圍較為廣泛，腫瘤局部進展到周圍組織或淋巴結，無法通過手術完全切除，故臨床上多采取同步放化療作為主要治療方案?；熆梢酝ㄟ^殺死腫瘤細胞和抑制腫瘤生長來減小腫瘤負擔，而放療可以通過輻射殺死腫瘤細胞和控制腫瘤局部進展。這兩種治療方法的協同作用可提高治療效果，延長生存期。通過化療和放療的聯合應用，以達到減少腫瘤負荷、控制局部病變和減少遠處轉移的目的。另外，NSCLC常常具有轉移傾向，即腫瘤細胞可以通過血液或淋巴系統擴散到身體其他部位?；熆梢酝ㄟ^靶向腫瘤細胞的全身治療藥物，預防或減少轉移的發生。同時，放療可以通過輻射殺滅潛在的轉移病灶，減少轉移的風險。然而，即使經過同步放化療治療，部分局部晚期NSCLC患者仍可能無法完全切除腫瘤或存在治療失敗的情況，因此，近年來，越來越多的研究和臨床實踐開始將免疫療法與同步放化療相結合，以期提高治療效果。

3.2 局部非小細胞肺癌免疫療法分析

免疫療法通過激活患者自身的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，具有潛在的治療優勢[11]。其中，PD-1/PD-L1抑制劑是一類免疫療法藥物，用于治療多種惡性腫瘤，例如常用于非小細胞肺癌（NSCLC）。在正常情況下，PD-1與PD-L1的結合可以抑制免疫細胞的活化，從而防止免疫系統對自身組織的攻擊。PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制是通過抑制PD-1與PD-L1的結合，重新激活免疫細胞，增強它們對腫瘤細胞的攻擊能力。在局部晚期NSCLC的治療中，PD-1/PD-L1抑制劑常常與同步放化療聯合使用。其目的是通過放化療來減少腫瘤負荷和局部病變，并通過PD-1/PD-L1抑制劑激活免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力[12]。這種聯合治療方案在一些局部晚期NSCLC患者中顯示出了顯著的治療效果和生存益處。

3.3 卡瑞利珠單抗聯合同步放化療治療局部晚期NSCLC的有效性分析

在腫瘤標志物方面，腫瘤標志物是腫瘤疾病發生及進展期間所產生的物質，其水平能夠反映患者疾病的發生發展情況，定期對其指標進行檢測，對治療效果的評價具有重要的意義。CA125是肺癌療效評價及評估預后的有效指標；CEA可反映出肺癌轉移的情況，是臨床上常用的一種評價惡性腫瘤的標志物；CYFRA21-1屬于一種細胞角蛋白，在局部晚期NSCLC中呈現出高表達，且病變越嚴重，其表達水平越高[13]。本文研究結果顯示，經治療6個周期后，研究組CA125、CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯合治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）可加快腫瘤標志物水平恢復正常，說明病情得到有效控制。這是因為，卡瑞利珠單抗是一種PD-1抑制劑，通過與PD-1結合，阻斷PD-1/PD-L1信號通路的激活，使腫瘤細胞難以逃避免疫監視，從而降低CA125、CEA、CYFRA21-1水平。此外，卡瑞利珠單抗還能夠糾正T細胞增殖異常，增強內源性抗腫瘤免疫效應，進一步抑制腫瘤的進展。

在有效率方面，研究組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且無進展生存時間（PFS）長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯合治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）可有效提高疾病控制率并延長生存期限。這是因為，與傳統的化療方案相比，將卡瑞利珠單抗與同步放化療聯合使用可以協同增效，通過不同的作用機制阻止腫瘤的生長，并且能夠避免化療對免疫功能的降低。這種聯合治療方案的優勢在于綜合了放化療的局部控制作用和卡瑞利珠單抗的免疫增強作用，從而顯著改善了患者的治療效果和預后[14-15]。

在不良反應方面，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。由此可知，卡瑞利珠單抗與同步放化療聯合治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）具有較高的安全性，不增加不良反應，進一步說明卡瑞利珠單抗不良反應少，且多數具有可逆性，只要早期做好識別并及時干預，可保證患者治療的安全性。不過需要注意的是，在使用免疫抑制劑治療局部晚期NSCLC時，藥物通過激活免疫系統來對抗腫瘤細胞，但有時會導致免疫系統攻擊肺部組織，引發肺炎癥狀，故應密切監測患者肺功能，降低免疫性肺炎的風險。

綜上所述，免疫制劑卡瑞利珠單抗結合同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床效果良好，可進一步改善血清腫瘤標志物水平，不增加不良反應，值得應用。