健康中老年人群血清骨轉換標志物與FRAX骨折風險相關性分析

陳虹谷 趙國陽* 馬安培 王奕哲

1. 江蘇大學附屬醫院,江蘇 鎮江 212000

2. 江蘇大學醫學院,江蘇 鎮江 212000

骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture,OF)又稱脆性骨折,是指在日?；顒又惺艿捷p微創傷后隨即發生或在日常的活動中所發生的骨折。鑒于中國龐大的人口規模和日益嚴重的老齡化趨勢,中國人的髖部骨折發生率在今后數十年內還將繼續保持增長態勢。中老年人群一旦發生了骨折尤其是髖部骨折,會引起一系列并發癥,不僅會給患者帶來身體及精神上的雙重打擊,也會給其家庭和社會帶來巨大的壓力[1]。

FRAX(fracture risk assessment tool)是由WHO推薦使用、用于評估未來10年主要部位骨質疏松性骨折和髖部骨折的發生概率并將其用于判斷是否進行治療的一種工具。目前,FRAX工具廣泛應用于國內外骨折風險評估,但隨著研究的不斷深入,人們逐漸發現了FRAX的種種局限[2]。盡管FRAX模型在骨折風險評估中綜合考慮了多個因素,但對于脆性骨折史、使用糖皮質激素、吸煙以及飲酒等特定因素,可能存在劑量-效應關系,這些關系在FRAX模型中尚未得到充分納入。另外有研究顯示,在骨質疏松性骨折的患者中只有不到一半存在骨密度降低,甚至一部分骨折患者不僅骨密度在正常范圍內并且不存在FRAX模型中考慮到的危險因素[3]。骨轉換標志物(bone turnover markers,BTMs)是一種來自于骨組織自身的代謝產物,它不僅可用于監測骨質疏松患者治療中的時效性和有效性,而且在一些研究中獨立于骨密度與骨折風險的增加相關[4-5]。但由于缺乏數據,目前骨折風險計算算法中沒有包括骨轉化標志物的測量[6]。對BTMs在骨折風險預測中的應用進行深入的研究,或許將會促進其被納入常規臨床實踐[7]。

本研究擬通過分析健康中老年人群體內血清骨轉換標志物水平與FRAX骨折概率的關系,探討血清骨轉化標志物在骨折風險預測中的價值,以期為臨床骨折風險的預測提供研究資料。

1 材料與方法

1.1 對象

2016年1月至2022年6月在鎮江地區招募50歲及以上骨密度、骨轉換標志物完善,既往史明確的人群。排除患有嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減低、甲狀旁腺功能亢進癥、性腺功能減低、庫欣綜合征、結締組織病、多發性骨髓瘤和惡性腫瘤等明顯影響骨代謝疾病的人群以及長期使用降鈣素、類固醇激素、雙膦酸鹽、鈣劑、維生素D等影響骨代謝藥物的人群,最后入選121人。研究方案經江蘇大學附屬醫院倫理委員會批準(倫理審批號:KY2022K0902)。

1.2 方法

1.2.1一般資料:統一收集研究對象的年齡、性別、既往用藥、疾病史,是否服用抗骨質疏松藥物,是否存在既往脆性骨折史,現在是否吸煙,目前每日飲酒量,是否患類風濕關節炎,既往是否使用糖皮質激素,父母是否有髖部骨折史等。人體測量:由同一人員測量所有研究對象的體重和身高,并計算出體質量指數(body mass index, BMI)。

1.2.2血清骨轉換標志物測定:1型膠原C末端肽 (C-telopeptide of type 1 collagen, CTX)、總1型原膠原N端前肽 (total type 1 procollagen N peptide, tP1NP) 以及骨鈣素(osteocalcin, OC),使用ROCHE Cobas 600型號儀器,檢測時使用電化學發光法。所有研究對象均在清晨空腹狀態下由統一培訓人員采集血液樣本。

1.2.3骨密度檢測:使用雙能X線骨密度儀(GE Lunar Madison WI)測定研究對象骨密度(bone mineral density,BMD),檢測并記錄研究對象的股骨頸(F-BMD)、髖部(H-BMD)以及腰椎骨密度(L-BMD)。

1.2.4FRAX骨折風險計算:登錄https://www.sheffield.ac.uk/FRAX網站,使用中國模式,輸入相關信息(包括股骨頸骨密度),計算出未來10年主要部位骨質疏松性骨折和髖部骨折概率。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 受試者基本信息

本研究入選對象121人中,男性20人,女性101人,其中絕經女性99名。女性組的股骨頸、髖部以及腰椎骨密度均比男性低,并且OC、tPINP顯著高于男性組。同時FRAX未來10年主要骨質疏松骨折概率(FRAX-M)和髖部骨折概率(FRAX-H)也顯著高于男性組,但年齡、BMI和CTX在兩組間沒有顯著差異。詳見表1。

表1 受試者基本信息

2.2 不同FRAX概率組的各組受試者臨床指標比較

FRAX主要骨質疏松性骨折概率≥20 %或FRAX髖部骨折概率≥3 %人群為FRAX高骨折風險組,其他為FRAX低中骨折風險組,比較兩組人群各臨床指標差異。結果顯示,年齡、性別、身高、體重、各部位骨密度、OC以及tP1NP在兩組中具有顯著差異。詳見表2。

表2 不同的骨折風險組之間各變量比較

2.3 FRAX骨折概率與血清骨轉換標志物相關性分析

分別以FRAX-M和FRAX-H與血清骨轉換標志物進行Spearman相關分析。結果顯示,OC、tP1NP、CTX與FRAX-M呈正相關,相關系數r分別是0.385 (P<0.001)、0.378 (P<0.001)和0.208 (P=0.022);OC、tP1NP與FRAX-H呈正相關,相關系數r分別是0.308 (P=0.001)和0.287 (P=0.001)。詳見表3。

表3 FRAX骨折概率與血清骨轉換標志物相關性分析

2.4 FRAX骨折概率多元線性回歸分析及分層分析

對FRAX-M和FRAX-H、tP1NP、OC、CTX的值分別取對數得到LN FRAX-M、LN FRAX-H、 LN tP1NP、LN OC、LN CTX。以年齡、性別、BMI、股骨頸BMD、LN tP1NP、LN OC、LN CTX為自變量,分別以LN FRAX-M、LN FRAX-H為因變量選擇步進法進行多元線性回歸分析,結果顯示:股骨頸 BMD、LN tP1NP留在回歸方程,說明LN tP1NP是 FRAX主要部位骨質疏松性和髖部骨折風險的重要相關因素并且不受骨密度影響(詳見表4)。分層分析探究逐步增加t1PNP、CTX和OC變量是否可以提高BMD、性別、年齡、BMI對FRAX骨折概率的預測水平,結果顯示:當因變量為LN FRAX-M時,在原有模型基礎之上加入LN tP1NP后,模型預測能力增強,具有統計學意義。調整后R2=0.641,R2變化量=0.044,F變化量=14.798(P<0.001);當因變量為LN FRAX-H時,在原有模型基礎之上加入LN tP1NP后,模型預測能力增強,具有統計學意義。調整后R2=0.749,R2變化量=0.026,F變化量=12.642(P=0.001)(詳見表5、表6)。

表4 FRAX骨折概率多元線性回歸Table 4 Multiple linear regression of FRAX fracture probability

表5 FRAX主要部位骨折概率分層回歸

表6 FRAX髖部骨折概率分層回歸

3 討論

隨著人口老齡化程度的加劇,增齡相關疾病的發病率也逐漸提高。骨質疏松癥作為最常見的全身性慢性疾病之一,對中國中老年人的健康構成嚴重威脅。一項薈萃分析顯示,中國中老年人骨質疏松癥的患病率平均為23%,其中27%的女性和16%的男性分別受到影響[8]。然而,由于公眾對骨質疏松癥的認識普遍不足,骨密度檢測率較低,大部分骨質疏松癥患者在低骨量的早期階段沒有及時采取預防措施,直到發生骨折后才會被確診,錯過了早期預防和治療的有利時機。因此,早期篩查、診斷骨質疏松并識別骨折風險十分重要。目前國際上關于骨轉換標志物與骨質疏松性骨折風險相關性的橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究的研究結果并不一致[9],也缺乏關于BTMS的研究來檢驗BTMS與骨折風險算法中包含的其他風險因素的相互作用,以確定BTMS對這些算法的貢獻[6],因此目前沒有將BTM包括在諸如骨折風險評估工具(FRAX)等常用的骨折風險計算器中。

BTMs分為骨吸收和骨形成兩大類標志物,可分別直接反映破骨細胞和成骨細胞的活動,也能一定程度上反映出骨代謝的轉換速率。在檢測到BMD變化之前,骨轉換標志物就可以在相對較短的時間間隔內識別骨重塑的變化,有多個研究指出骨轉換標志物升高與骨折風險的增加可能存在一定的相關性。這可能是因為其一,當人體內骨轉換標志物升高時,骨密度減少的傾向性更大[10];其二,體內持續超過正常值上限的骨轉換標志物水平可能會直接影響骨強度,并且該機制可能獨立于骨密度[11-13]。國際骨質疏松基金會(IOF)和國際臨床化學和實驗室醫學聯合會(IFCC)早在2011年就建議將P1NP和β-CTX作為骨折風險的預測和OP治療的監測指標,且將其納入權威指南[14-15]。目前IFCC和IOF正在努力擴大BTMs對OF影響的研究,這可能會促進臨床將骨轉換標志物用于骨折風險的預測[16]。

本研究中女性血清OC、tP1NP水平都顯著高于男性,這可能是因為本研究納入的中老年女性絕大部分為已絕經女性。根據雌激素缺乏學說[17-18],BTM值在女性圍絕經期就開始增加,并在女性絕經后迅速上升[19]。這也與既往一項長達10年的隊列研究結論符合[20]。骨折高風險組的受試者相較骨折低中風險組有著更高的血清OC和tP1NP水平,提示骨折高風險的中老年人有著更高的骨轉化速率,而中老年人群中較高的骨轉化速率通常伴隨著骨吸收和形成之間的不平衡[6],進一步導致了骨量改變以及骨折風險增加。

P1NP是由骨膠原細胞在代謝途徑中生成的多肽分解而來,反映了1型骨膠原的合成速度,更直接地反映了成骨細胞的活性,代表了新骨形成的狀態,P1NP升高表明骨轉換速率加快[21]。Aixian Tian等[22]研究顯示P1NP與骨折呈顯著正相關,在調整協變量后的研究的亞組分析中,在女性群體中存在顯著的相關性。隨著年齡的增加和絕經的發生,人體內P1NP的小幅度變化發生在骨密度改變之前,甚至可以用其來預測骨密度變化的趨勢。本研究顯示,在多元線性回歸模型中,在矯正BMD和性別等因素后tP1NP不論是和FRAX全身主要骨折概率還是和FRAX髖部骨折概率都有著顯著的相關性,這也與之前的一些研究[23]在一定程度上符合。并且分層回歸顯示,加入tP1NP后,回歸模型的預測骨折風險的能力較前顯著增加。因此,在骨質疏松性骨折風險評估時結合P1NP可能會獲得更為準確的骨折概率。

CTX是1型膠原蛋白的羧基端降解產物,是反映骨吸收活性的敏感指標,對監測治療和防止骨折發生有重要作用[16]。本研究中CTX與FRAX未來10年骨折概率并無明顯的相關性,這與之前的一項包含了1 044名75～90歲女性的大型隊列研究[24]的結論不同,該研究表明在75、80、85歲三個年齡段的女性中,高水平的CTX一直與骨折風險相關,盡管隨著年齡增加HR會有一些衰減,但CTX似乎是一個可靠的骨折預測指標,并且相比于骨形成標志物,CTX在高齡患者中與骨折風險的相關性更一致。這種差異可能是因為本研究以50歲以上的健康中老年人群為對象,而且與P1NP相比,CTX在不同年齡、性別、生理成熟度的健康人群中個體差異較大[25],因此沒有出現陽性結果。這也提示CTX在不同年齡段和生理狀態下,其作為骨折預測標志物的效力可能會有所不同。在評估其在骨折風險預測中的應用時,需要更多的深入研究,以充分理解其影響因素及其與不同人群中骨折風險之間的關系。

當然,本研究也存在一些局限性。首先本研究為回顧性研究,無法得到血清骨轉換標志物水平與脆性骨折發生的存在因果關系的結論;其次本研究為單中心研究,樣本量相對不足,未來仍需進一步擴大樣本來研究骨轉換標志物在骨折預測中的價值。

總之,本研究結果表明,在健康中老年人群中血清骨轉化標志物tP1NP和FRAX未來10年骨折概率相關,tP1NP可能是健康中老年人群脆性骨折發生的重要因素。今后在使用FRAX等骨折風險評估工具時可能需要考慮結合tP1NP等骨轉換標志物來提高骨折預測的準確性。