內分泌治療絕經后乳腺癌繼發骨質疏松癥的研究進展

蔣召磊 劉春慧 馬建超 沈卓睿 李彥賓 白涵睿

內蒙古醫科大學中醫學院,內蒙古 呼和浩特 010110

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)為全身性骨病,主要特點為骨量減少、骨的微結構被破壞,容易發生骨折等[1]。在中國的老年人中,骨質疏松癥的發生率約為36 %,女性多于男性[2]。內分泌治療絕經后乳腺癌繼發骨質疏松癥是指絕經后乳腺癌患者經內分泌治療后,所繼發的骨質疏松癥。乳腺癌為高度異質性的惡性腫瘤,約占女性惡性腫瘤的1/4,是女性與癌癥相關死因的第二大主要原因[3-4]。研究發現乳腺與骨對雌激素都有高度的敏感性,雌激素促進乳腺癌細胞的生長,對骨有保護作用。在所有乳腺癌患者中,雌激素或孕激素受體陽性的患者占70 %[5]。針對此類患者,將內分泌治療作為一線治療。通過降低雌激素水平,能抑制乳腺癌細胞增殖,從而降低乳腺癌復發和轉移的概率[6]。但絕經后乳腺癌患者本身存在雌激素水平下降,經過內分泌治療,雌激素水平下降更明顯,加速骨流失,引起繼發性骨質疏松癥,從而增加發生骨折的風險[7-8],嚴重影響生存質量,降低治療依從性。因此,內分泌治療絕經后乳腺癌繼發骨質疏松癥越來越引起人們的關注,并逐漸成為研究的熱點。本文針對本病的中西醫研究進展作以下綜述。

1 內分泌治療絕經后乳腺癌繼發骨質疏松癥的研究現狀

骨密度減少的影響因素有多種。唐麗春等[9]研究發現,未進行有氧運動、年齡>60歲、有骨折史、用芳香化酶抑制劑治療是導致第2～4腰椎、股骨頸骨密度減少的危險因素。明確骨密度減少的影響因素,對于防止骨流失、防治骨質疏松癥很有價值。

內分泌治療絕經后乳腺癌的藥物主要有:芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、卵巢功能抑制劑。其中芳香化酶抑制劑的應用較為普遍。對于絕經后早期乳腺癌雌激素受體陽性的患者,最佳內分泌治療方案值得探討。趙靈悅[10]研究發現,用他莫昔芬序貫芳香化酶抑制劑的治療方案,發生骨折的風險最低,可以作為首選方案。芳香化酶抑制劑甾體類和非甾體類內分泌治療,對絕經后乳腺癌患者的骨密度影響不同。程亞杰[11]和徐兵河等[12]研究發現,芳香化酶抑制劑甾體類與非甾體類相比,前者對絕經后乳腺癌患者的骨丟失影響較小,利于降低骨質疏松癥的發病率。但用芳香化酶抑制劑,會出現不良反應。薛亭等[13]和章雨帆等[14]研究發現,對于絕經后乳腺癌患者,用芳香化酶抑制劑治療期間,關節痛等癥狀增多,增加致殘率、致死率。由此可見,芳香化酶抑制劑能有效控制雌激素水平,提高生存率,但會增加發生骨質疏松癥、骨折的風險。

絕經后乳腺癌與骨質疏松癥密切相關。李智慧等[15]研究發現,骨量減少、骨質疏松癥和預后較差的腫瘤有關聯,低骨密度是腋窩淋巴結陽性、細胞增殖率高、雌激素受體(estrogen receptor, ER)陰性腫瘤的危險因素。絕經后乳腺癌與骨質疏松癥都是高發疾病,均與雌激素緊密相關,兩種疾病關系密切。

因為絕經后乳腺癌患者經過內分泌治療,容易發生骨質疏松癥,所以要進行相關骨檢測。常用的骨檢測手段有雙能X線骨密度檢測、高分辨外周定量CT骨微結構檢測、胸腰椎體X線檢查、全身骨顯像檢查和骨轉換標志物檢測。姜艷等[16]提出應采用多種檢測手段,加強綜合評估,盡早識別骨折的風險,積極進行抗骨質疏松癥治療。其中全身骨顯像檢查的優勢格外顯著。劉文涓等[17]發現通過全身骨顯像檢查,同時對骨轉移和骨密度進行評估,若顱頂骨ROI比值增高,提示骨量減少;若左側股骨頸ROI比值減低,提示骨質疏松癥,對臨床診療后的隨訪更有價值。骨轉換標志物包括鈣磷代謝調節指標、骨吸收標志物、骨形成標志物。每種骨檢測都有獨特的優勢,臨床上應合理應用。

2 西醫治療研究進展

2.1 藥物治療

本病的藥物治療包括骨健康基本補充劑和抗骨質疏松癥藥物[18-20],見表1。

表1 防治內分泌治療絕經后乳腺癌繼發骨質疏松癥的主要藥物Table 1 Main drugs for prevention and treatment of osteoporosis secondary to postmenopausal breast cancer by endocrine therapy

臨床上根據骨質疏松癥的風險分級,采取針對性的治療。李建輝等[21]提出,低風險者只需補充鈣劑和維生素D,中高危風險者需考慮聯合雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽類應用較為普遍,常用藥物如唑來膦酸。唑來膦酸防治絕經后乳腺癌內分泌治療相關骨流失的療效確切。張宇[22]研究發現,對于用芳香化酶抑制劑治療或卵巢功能抑制卵巢去勢治療的絕經后乳腺癌患者,用唑來膦酸治療,能預防和改善骨丟失;對于在治療時已經絕經或中高危風險的骨質疏松癥患者,獲益更多;相比于延遲用藥,預防性應用,能明顯減輕絕經后內分泌治療引起的相關骨痛。唑來膦酸對絕經前后乳腺癌患者的療效存在差異。楊世春等[23]研究發現,與絕經前乳腺癌患者相比,絕經后乳腺癌患者經過雙膦酸鹽類治療,生存時間較長,骨轉移/骨質疏松癥的發生率較低,表皮生長因子受體(EGFR)低表達的同時,ERα陽性率較高。由此可見,唑來膦酸的療效較為可靠。

對于絕經期或絕經后乳腺癌術后患者的骨質疏松癥,也能用唑來膦酸治療。張旭等[24]研究發現,對于絕經期乳腺癌患者,術后用唑來膦酸聯合來曲唑治療,能減輕疼痛,緩解骨質疏松癥的癥狀。黃玲[25]研究發現,對于絕經后乳腺癌患者,術后用唑來膦酸治療,能升高骨密度,減輕關節痛。由此可見,唑來膦酸的治療有效性和安全性較為可靠。

但長時間用雙膦酸鹽類,可能出現腎毒性[26],軟骨化、頜骨壞死[27]、低鈣血癥等。雙膦酸鹽類抑制破骨細胞功能的同時,成骨細胞的功能隨之下降,增加發生不完全骨折的風險。因此,雙膦酸鹽類的治療存在時間限制,不能長期應用。

關于本病的藥物研究一直在發展。Norlichexanthone(NOR)是從金線蓮的內生真菌中提取的天然產物,是雌激素受體的天然配體,具有抗骨質疏松癥的作用,但對乳腺癌細胞MCF-7的增殖有促進作用。葛夢夢[28]對雌激素受體NOR進行結構優化,經過篩選得到3個優化衍生物,可能通過抑制MAPK信號通路活化,從而抑制破骨細胞形成,并且不刺激乳腺癌細胞增殖。這對研發防治骨質疏松癥的藥物有理論意義及應用價值。

2.2 非藥物治療

人體的骨量隨生活方式和健康狀況的變化而改變,可以對生活中的可控因素采取防控措施。本病的非藥物治療有:維持正常的體重;戒煙,限酒,減少碳酸飲料和咖啡的飲用;加強營養,多食含維生素和鈣的食物;保持充足的日照,每天皮膚暴露于陽光下15～30 min[29-30];進行體育鍛煉等。適當、規律的鍛煉能減少骨密度下降,增加骨強度[31],改善骨流失導致的骨關節疼痛[32]。Fields等[33]研究表明,連續步行6周,能改善骨關節疼痛,而且治療效應持續長達6周。Jacobsen等[34]研究發現,對于芳香化酶抑制劑引起的骨關節疼痛,瑜伽有一定的緩解作用。唐麗春等[9]研究發現,有氧運動干預減少了第2～4腰椎、股骨頸的骨密度下降,具有易于被接受并長期維持的優勢。由此可見,運動療法相對安全、廉價,能保持或增加脊柱、髖部的骨密度,減少骨質疏松癥、骨折的發生。

3 中醫治療研究進展

3.1 內治法

中醫認為本病多從肝、脾、腎論治,療法多以補腎為主,養肝、疏肝、健脾為輔。中醫方劑治療具有針對個體進行辨證論治的特點,不良反應少,適合長期應用。

3.1.1補腎法:《醫經精義》曰:“髓者,腎精所生,精足則髓足,髓足則骨強?！蹦I精不足,骨失所養,導致骨代謝失衡、骨丟失,甚至骨質疏松癥。梁麗春等[35]用自擬方,能更好地改善激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑治療導致的骨流失,提高骨密度值,減輕骨痛,并能降低骨代謝指標水平和骨折的風險。梁源[36]用加味右歸丸,能有效治療阿那曲唑引起的絕經后乳腺癌患者的骨量減少,緩解臨床癥狀。對于腎精虧虛證或腎陽虧虛證,治療以補腎壯骨或溫補腎陽為主。

3.1.2補腎養肝法:《素問·陰陽應象大論》曰:“腎主骨生髓”。腎精虧虛,則骨髓空虛。肝血虧虛,則骨廢不用。肝腎虧虛,筋骨失養,可出現骨質疏松癥。黃簫娜等[37]對于芳香化酶抑制劑治療的雌激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者,用補腎養肝方,能顯著減輕骨關節疼痛癥狀,提高治療有效率。對于肝腎虧虛證,治療以補腎養肝為主。

3.1.3疏肝益腎法:《素問》曰:“腎者主蟄,封藏之本,精之處也,其充在骨?！备魏湍I是乙癸同源,關系密切。骨質疏松癥以腎虛為本,乳腺癌患者多因情志不暢導致肝的疏泄功能失常。何蕓等[38]自擬的慈菇平巖湯,能在一定程度上減輕激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療后導致的骨質疏松癥。對于肝失疏泄、腎精虧虛證,治療以疏肝益腎為主。

3.1.4益氣健脾法:后世醫家提到:“脾虛則肌肉削,肉削則骨枯?！逼⑻摓楣琴|疏松癥的關鍵因素。思志強[39]對于來曲唑所致的雌激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者的骨丟失,用自擬的益氣健脾方,不但能改善骨代謝平衡,減少骨丟失,升高骨密度,還能明顯緩解臨床癥狀,不影響雌激素水平和臨床獲益。對于脾虛不運證,治療以益氣健脾為主。

3.1.5健脾益腎法:《內經》曰:“是故謹和五味,則骨正筋柔?！薄鹅`樞·本神》曰:“脾氣虛則四肢不用?！薄白闵訇帤饨^,則骨枯?！蹦I虛是骨質疏松癥的主要原因,脾虛則運化不利,使先天之精難以充養,骨骼失養,導致骨流失。瞿文超等[40]自擬的中藥復方,能減少激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者用芳香化酶抑制劑治療所導致的骨流失。孫志波等[41]對于絕經后乳腺癌合并骨質疏松癥的患者,用補腎健脾方聯合鈣爾奇D,對骨密度及骨代謝指標有改善作用。對于脾腎虧虛證,治療以健脾益腎為主。

3.2 外治法

《理瀹駢文》曰:“外治之理,即內治之理……所異者法耳?！蓖庵畏ǖ闹委熇砟钆c內治法相同。外治法一方面能通過穴位刺激,起到補腎、養肝、疏肝、健脾等治療作用;另一方面能通過藥物滲透,直接作用于病變部位,直達病所,發揮治療作用。

3.2.1針灸:針灸治療具有選穴靈活、雙向調節、起效快等優點。溫針灸不僅對因治療,而且從多方面改善骨代謝。趙利華等[42]以調節臟腑功能為切入點選取穴位,對絕經后骨質疏松癥患者給予溫針灸治療,能升高骨密度,改善癥狀。在臨床上,應用中藥湯劑聯合針灸治療骨質疏松癥比較廣泛。周萍等[43]用補腎壯骨湯聯合針灸治療骨質疏松癥,對骨形成和骨吸收均有調節作用,升高骨密度,改善腰痛等癥狀。針刺能預防、抑制骨質疏松癥,促進骨質疏松性骨折的愈合。蘇恩亮等[44]以補腎、健脾、溫通經絡為治法取穴針刺,治療骨質疏松性骨折,能加速骨折愈合,臨床癥狀明顯改善。蒼龜探穴法針刺阿是穴能引氣深入,起到鎮痛的作用。李軍等[45]采用蒼龜探穴法針刺阿是穴,可有效緩解乳腺癌患者因應用芳香化酶抑制劑導致的肌肉骨關節疼痛,顯著提高生活能力。由此可見,針灸治療的臨床應用廣泛。

3.2.2穴位埋線:穴位埋線具有療效好、創傷較小、省時等優點。王斌等[46]以滋補肝腎為治則進行穴位埋線,并施以補瀉手法,能改善絕經后乳腺癌采用芳香化酶抑制劑治療引起的骨丟失。因此,穴位埋線容易被大眾接受。

3.2.3穴位貼敷:穴位貼敷具有毒副作用小、無首過消除、應用方便等優點。馬俊義等[47]通過在對腎、脾、肝等臟器影響大的穴位上進行中藥貼敷,能緩解疼痛等,促進髖部骨密度升高,防治絕經后骨質疏松癥及髖部骨折。因此,穴位貼敷值得推廣應用。

4 小結與展望

對于絕經后乳腺癌患者,西醫多用內分泌治療藥物中的芳香化酶抑制劑,雖然能有效控制患者的雌激素水平,提高生存率,但是會增加發生骨質疏松癥、骨折的風險。對于本病,西醫采用雙膦酸鹽類藥物治療的短期療效較為滿意,但存在時間限制,不能長期應用。西醫非藥物治療以調整生活方式為主,可以對生活中的可控因素進行干預,減少骨質疏松癥、骨折的發生。

中醫藥對本病的治療有著極深的潛力和光明的治療前景。中醫治療本病的內治法,多從肝、脾、腎論治,能升高骨密度,減輕骨痛等癥狀,降低骨折的風險,改善生活質量,療效較為顯著,副作用較少,越來越被大眾所認可。但還有一些不足:(1)各醫家多以臨床經驗為主,辨證分型沒有統一規范的標準;(2)缺乏從細胞信號通路、分子生物學等方面探討中醫藥防治本病的機制。中醫外治法采用針灸、穴位埋線、穴位貼敷等療法,優勢獨特,備受青睞。

在防治本病方面,應中西醫結合,取長補短。西醫努力做到早發現、早診斷、早治療,研發出副作用小、甚至或無副作用、能長期應用的新藥。中醫努力制定統一規范的辨證分型標準,可以向分子生物水平發展,揭示中醫藥治療的規律。中西醫都應努力拓展實驗研究的廣度,同時加大臨床研究的力度,以期在防治本病方面取得更好的進展,為臨床和科研提供更多的依據。