黃體酮軟膠囊不同給藥方案用于激素替代凍融胚胎移植黃體支持的臨床結局比較

李玉梅，何芳芳，劉冬娥

(1.中南大學湘雅醫院生殖中心,長沙 410008;2. 成都市錦江區婦幼保健院生殖中心,成都 610016)

凍融胚胎移植(FET)技術在輔助生殖助孕周期占比逐年增多,適用于因子宮內膜因素、胚胎植入前篩查或診斷、卵巢過度刺激綜合征高風險等原因不適合新鮮胚胎移植及新鮮胚胎移植未獲得妊娠患者,可提高累計妊娠率[1]。激素替代治療(hormonere replacement therapy,HRT)方案具有適應癥廣泛、可靈活調整用藥時間、較低的周期取消率等優點,但因自身缺乏內源性黃體生成,額外的黃體支持對獲得成功妊娠極其重要。黃體酮軟膠囊作為激素替代凍融胚胎移植的黃體支持已廣泛應用于臨床,但目前關于如何選擇黃體酮劑型、用藥劑量、頻次,以及聯合用藥與否等問題仍有不同觀點[2]。隨著黃體酮陰道用藥的普及,它的便捷性和簡單性受到越來越多患者的青睞;黃體酮軟膠囊陰道用藥主要作用于子宮內膜局部,藥物濃度穩定,吸收入血的比例較低,從而有效減少了全身不良反應的發生率。本文回顧性分析采用地屈孕酮片口服聯合黃體酮軟膠囊陰道用藥兩種不同劑量和頻次給藥黃體支持方案對HRT-FET周期妊娠結局的影響。

資料和方法

一、研究對象及分組

回顧性分析 2019年1月至2021年12月在中南大學湘雅醫院生殖中心進行凍融胚胎復蘇移植患者的臨床資料,納入采用地屈孕酮片口服聯合黃體酮軟膠囊陰道用藥進行黃體支持3 845例患者。

納入標準:(1)年齡≤42歲行激素替代凍融胚胎移植周期患者;(2)患者所使用的黃體支持治療為地屈孕酮片(20 mg/d;雅培,荷蘭)口服聯合黃體酮軟膠囊(600 mg/d;法杏,法國)陰道用藥;(3)孕酮轉化日子宮內膜厚度≥7 mm,孕酮(P)水平<3.18 nmol/L。

排除標準:(1)合并宮腔粘連、輸卵管積液未處理者;(2)行胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)者;(3)數據不完整的周期。

入組的患者按黃體酮軟膠囊陰道用藥的不同用法分為兩組:A組為200 mg/次,3次/d,共1 858個周期;B組為300 mg/次,2次/d,共1 987個周期。

二、研究方法

1.子宮內膜準備:月經期第2～3天開始,戊酸雌二醇(1 mg/片;拜耳,德國)3 mg/次,每日2次口服用藥,超聲檢查監測子宮內膜厚度及內膜形態,根據結果調整返院時間及用藥;當子宮內膜厚度≥7 mm,且雌激素用藥時間≥10 d,給予地屈孕酮(20 mg/d;雅培,荷蘭)口服聯合黃體酮軟膠囊(安琪坦200 mg/次 3次/d或300 mg/次2次/d;博賞,法國)陰道用藥轉化內膜。

2.胚胎移植:卵裂期胚胎評分卵裂球細胞數 7～9 個細胞數、卵裂球大小均勻、小于10%碎片率可評為優質胚胎;囊胚按 Gardner 評分標準對囊胚評級,根據 3 個指標即囊胚腔大小、內細胞團以及外胚滋養層,對評分≥3BB 的囊胚即視為優質囊胚,4B-B-及以上達冷凍標準。根據常規玻璃化冷凍方法進行解凍,根據患者既往病史進行綜合評估后移植1～2枚胚胎。

3.黃體支持:兩組的黃體支持方案均為內膜轉換日開始,A組為黃體酮軟膠囊(安琪坦)200 mg 3次/d,同時口服地屈孕酮20 mg 1次/d,B組黃體酮軟膠囊300 mg 2次/d,同時口服地屈孕酮 20 mg 1次/d。移植后繼續予以雌、孕激素替代治療,用藥12～14 d后監測血清β-HCG水平,若HCG陽性(HCG≥50 U/L),繼續用藥至孕10～12周。

4.妊娠結果判斷及隨訪:胚胎移植后 12～14 d后檢測血中HCG值,若血HCG值超過50 U/L確定為HCG陽性;在移植后4周進行早孕B超檢查,臨床妊娠為宮腔內可見孕囊。

5.觀察指標:兩組患者優胚率、臨床妊娠率、HCG陽性率、早期流產率、異位妊娠率、多胎率,活產率等臨床結局。D3優胚率=卵裂期優質胚胎數目/移植卵裂期胚胎總數×100%,囊胚優胚率囊=胚優質胚胎數目/移植囊胚總數×100%;臨床妊娠率=臨床妊娠周期/數移植周期總數×100%,流產率=孕28周內流產周期數/總臨床妊娠周期數×100%,異位妊娠率=異位妊娠周期數/總臨床妊娠周期×100%,多胎率=多胎妊娠周期數/總臨床妊娠周期數×100%。

三、統計學處理

結 果

一、兩組患者的基本情況

本研究納入3 845例患者,兩組患者的年齡、不孕年限、體質量指數(BMI)、內膜準備天數、轉化日子宮內膜厚度、轉化日雌孕激素水平、移植囊胚數等比較,差異均無統計學意義(P>0.05);兩組間移植的優質胚胎比情況差異也無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基本情況比較[(-±s),%]

二、兩組患者的臨床結局

統計兩組患者的妊娠結局,結果顯示,兩組間HCG陽性率、臨床妊娠率、異位妊娠率、多胎率、流產率、活產率的差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者的臨床結局比較(%)

討 論

隨著玻璃化冷凍技術的不斷發展,臨床促排卵方案及移植策略的不斷優化與改進,越來越多的患者可將胚胎進行冷凍保存,以獲得更高的累計妊娠率及活產率。FET常用的方案包括自然周期方案、改良自然周期方案、激素替代方案、促排卵方案等,不同方案的黃體支持也有所不同。激素替代治療適合所有類型患者,具有患者依從性較好、時間安排靈活、周期取消率低的優點,但由于自身無卵泡生長,無內源性黃體形成,需要使用外源性雌孕激素序貫給藥,以促進內膜增殖和分化,從而維持早期妊娠,因此,合適的黃體支持方案可以有效提高妊娠率,降低流產率[3]。

目前,臨床常用的黃體酮類藥物有肌肉注射、口服及陰道用藥等多種給藥途徑,不同治療方法具有各自的優勢和局限性。盡管黃體酮針劑的吸收率較高,且沒有肝臟毒副作用,但是它的注射方法較為復雜,容易引發疼痛、硬塊、皮膚過敏和感染等副作用,這會影響患者的治療依從性[4]?？诜狞S體酮制劑具有“肝臟首過效應”,經肝臟代謝后藥物有效濃度較低,但其使用簡單、安全可靠。經陰道給藥較為舒適簡單并且副作用小。在《孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南》中指出不論采取何種給藥方式,其有效性均沒有顯著的統計學差異,推薦陰道用藥中黃體酮緩釋凝膠90 mg/d,或微?；S體酮膠囊200 mg/次,3次/d給藥[5],以保證妊娠期的安全及有效性。在許多國家,陰道給藥已被認為是ART黃體支持的最佳治療方式[6],因為它能夠有效地促進黃體酮的吸收,從而使其快速地進入宮頸和宮體,從而維持子宮內膜的孕酮水平,而且這種方法沒有肝臟首過效應,從而大大降低了患者出現全身性不良反應的風險[7]。將陰道給藥與黃體酮口服結合使用,可以顯著降低流產率和陰道出血量,這說明這種治療方法可以維持子宮內膜黃體酮的穩定,從而為胚胎移植提供了良好的條件[8]。目前,我中心黃體支持以陰道用藥聯合口服用藥為主。

眾多研究比較了不同黃體支持方案在凍胚移植周期的臨床效果。Wang等[9]發現,在HRT-FET中采取黃體酮陰道用藥和肌肉注射的治療方式,其活產率、妊娠率和流產率均未出現明顯的差異,這與Aygün等[10]的研究結果相反。同樣在體外受精-胚胎移植周期中,一項隨機臨床試驗比較口服地屈孕酮與陰道用黃體酮作為黃體支持對妊娠結局的臨床療效,表明兩組之間臨床妊娠率相似[11]。陰道用黃體酮軟膠囊或者凝膠聯合地屈孕酮具有與肌注黃體酮具有相似效果[12-13]。同時,也有許多研究比較了不同劑型陰道用黃體酮對妊娠結局無顯著影響[14-15],盡管黃體酮緩釋凝膠每日只需服用一次,但它的價格較高,整個周期的費用相對較高[16]。

目前對于同一劑型陰道用黃體酮軟膠囊不同頻次及劑量缺乏對比研究。黃體酮軟膠囊價格更實惠,但是給藥次數較多,使得它的使用便捷度降低。許多臨床研究中早已應用黃體酮軟膠囊300 mg 2次/d作為黃體支持[17-19],早晚用藥后在2～6 h內可達到血液藥物濃度的峰值,保證藥物在體內的穩定濃度,無不良反應發生。黃體酮軟膠囊直接作用于子宮,陰道上皮細胞能夠快速吸收,我們通過減少陰道給藥次數,比較300 mg/次,2次/d與200 mg/次,3次/d,聯合地屈孕酮作為黃體支持的臨床結局,兩組在年齡、不孕年限、轉化日內膜厚度、轉化日激素水平、轉化日移植胚胎個數及移植優質胚胎個數方面均無顯著差異;兩組的HCG陽性率、臨床妊娠率、活產率、流產率、異位妊娠率等臨床妊娠結局也均無顯著差異(P>0.05)。減少用藥次數更加方便患者在早晚使用,也減少因多次陰道上藥導致陰道感染及不適感,在藥物吸收及利用方面達到同樣的效果,能夠獲得相似的妊娠結局,這樣的用藥策略可以給予臨床應用提供一定的指導。最近一項類似的研究同樣比較了黃體酮軟膠囊200 mg 3次/d與300 mg 2次/d 兩種黃體支持方案,所有患者均移植1枚優質囊胚,結果表明,兩組可獲得相似的臨床妊娠結局[20]。在我們的研究中,首先對基本資料進行統計學分析,對移植胚胎個數及移植優質胚胎個數進行分析,兩組之間無顯著差異,具有可比性;隨后我們再進行妊娠結局的比較,同樣發現兩種不同黃體支持方案能夠獲得相似的妊娠結局。與李梅清等[20]的研究相比,我們納入更多的移植周期數,樣本量更大,分別比較了移植卵裂期胚胎及囊胚的臨床妊娠率。但本研究存在的不足在于:首選我們缺少了進一步的分析移植1枚胚胎(卵裂期/囊胚期)和兩枚胚胎的妊娠情況;其次,沒有對移植1個/2個優質胚胎或者1個優胎加上1個非優胚等進行比較分析。因此,后期需要更多的前瞻性隨機對照研究來進一步驗證此觀點。

綜上所述,口服地屈孕酮聯合黃體酮軟膠囊兩種不同劑量不同頻次陰道用藥可達到相似的臨床效果,黃體酮軟膠囊300 mg/次,每天2次給藥方案,減少了患者陰道給藥的頻次,提高了患者用藥的依從性。但本研究為回顧性分析,難以避免選擇偏倚,同時,我們沒有收集到陰道出血等其他不良反應資料,另外,納入標準中對于移植胚胎分級等影響妊娠結局的因素沒有限制,上述結論需進一步采用臨床隨機對照研究來證實,而且在確定黃體支持用藥的具體方案時,也需根據患者的耐受能力、舒適度和經濟狀況來綜合考量。