剩余冷凍胚胎處置的相關因素分析及管理策略思考

張愛玉，孫雪艷，王冬梅，韓喆

(濱州醫學院附屬煙臺山醫院生殖醫學中心,煙臺 264001)

人類輔助生殖技術(ART)中,體外受精/卵胞漿內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)作為不孕癥患者最為直接有效的治療方法[1],在各大生殖中心廣泛開展。隨之發展的胚胎冷凍保存技術有效地提高了單個取卵周期胚胎的利用率和累積妊娠率[2]。隨著IVF/ICSI周期數不斷增長、凍融胚胎移植(FET)技術的成熟,以及單胚胎移植策略形成共識,均使各生殖中心產生大量剩余冷凍胚胎?；颊哌M入ART周期前,雖與生殖中心就胚胎凍存時間、凍存費用、胚胎處置等問題簽署了知情同意書,但仍有許多患者未履行條約[3]。本中心胚胎管理中發現,失訪、拒絕配合、欠費者逐年增多,導致剩余胚胎處置率低下,其中超過10年未處置的過期胚胎達434枚,最長凍存時間達19年(內部資料)。大量過期、無主胚胎占用醫療資源,無論從保存價值,還是經濟效益、管理風險等方面,均給生殖中心帶來了較大負擔[4]。在2016年、2021年我國生育政策兩次調整背景下,本中心陸續接到患者咨詢冷凍胚胎情況,由此引發胚胎管理相關問題的思考。本研究旨在通過剩余凍存胚胎的處置現況調查,探討凍存胚胎處置的影響因素,以期改進胚胎管理策略,提高剩余胚胎處置率,為相關部門確立胚胎處置的倫理與法規提供臨床數據參考。

一、資料與方法

1.研究對象與分組:對2017年1月至2020年12月在煙臺市煙臺山醫院生殖中心進行ART助孕后,仍有凍存胚胎的363對夫婦進行剩余胚胎處置電話隨訪。

納入標準:ART助孕分娩后仍有剩余凍存胚胎的夫婦;雙方婚姻關系存續;夫婦均在胚胎冷凍時簽署冷凍胚胎知情同意書;根據剩余胚胎處置意愿執行處置流程;夫婦雙方對本研究知情同意自愿參與。

排除標準:未達分娩結局;婚姻關系中斷;失訪或不配合隨訪;一方死亡者。

本研究共納入符合標準的298對夫婦,根據處置意向分為續存組(n=108)、未明確組(n=48)和廢棄組(n=142)?；仡櫺苑治?組患者的臨床資料。

研究經本院醫學倫理委員會審核批準(倫理號YSLZ 2023-127)。

2.剩余胚胎處置意向調查:采取電話隨訪方式。隨訪內容包括:(1)剩余凍存胚胎情況包含剩余胚胎數、冷凍時長、到期日期;(2)冷凍胚胎安全性及風險說明(保存時限中國專家共識意見[5]指出,雖尚無足夠證據證實胚胎冷凍保存時間超過6年對FET安全性有影響,但遠期安全性還需經過更長時間的醫學觀察,長期胚胎冷凍保存對FET子代安全性的影響尚不清楚,建議胚胎冷凍保存時限不超過10年);(3)續存費用及廢棄胚胎處置流程;(4)對超出凍存期限、欠費胚胎、拒絕到院處置者視為棄存的說明;(5)明確處置方式及原因,登記隨訪情況。若首次電話未取得聯系或處置意向未明確者,1周后再次隨訪,若仍未給出明確答復,歸為未明確組;若夫婦雙方3次以上無法取得聯系,或換號停機,視為失訪。

3.處置流程:(1)續存者到院或醫院診療服務平臺網上繳費,登記續存。(2)廢棄者登記預約廢棄表,需按流程夫婦雙方攜帶證件來院;臨床醫師對雙方進行不少于10 min的訪談,再次確認,雙方意見統一自愿簽署廢棄知情同意書,選擇棄存方式(醫學銷毀或去標識后用于科研);臨床醫師、實驗室、患方共同見證并留存銷毀視頻/圖像資料。(3)未明確者、欠費、失訪、過期或無主胚胎,本中心仍繼續凍存。(4)廢棄銷毀前患者可隨時改變處置意愿。

4.觀察指標:主要指標包括助孕夫婦對剩余胚胎的處置意向、個人特征、移植助孕情況、胚胎凍存時間。

二、結果

1.調查對象剩余胚胎處置意向:2017年1月至2020年12月在本中心行ART助孕后仍有剩余凍存胚胎的363對夫婦共有剩余冷凍胚胎1 148枚,平均凍存時間(3.44±1.09)年;排除52例未達分娩結局者、8例失訪、4例離異、1例女方意外死亡,最終納入有效病例298例。其中,36.24%(108/298)意向續存,16.11%(48/298)未明確處置意愿、47.65%(142/298)意向廢棄。

2.調查對象一般資料:298對夫婦中女方平均年齡(35.15±3.90)歲,男方平均年齡(36.34±4.89)歲,不孕年限1～16年?；厩闆r詳見表1。

表1 298對調查夫婦基本情況(n=298)

2.胚胎處置意向的單因素分析:統計結果顯示,胚胎處置意向可能受女方年齡及再婚情況、夫婦雙方學歷、家庭平均月收入、助孕后孩次、冷凍時間的影響(P<0.05)(表2)。

表2 298對夫婦剩余胚胎處置意向的單因素分析[(-±s),n(%)]

不同凍存時間胚胎的處置意向如表3所示。胚胎冷凍時間<3年和≥3年棄存概率分別為27.54%和53.71%,并隨著冷凍時間延長棄存概率增大(P<0.05)。

表3 298對夫婦不同凍存時間剩余胚胎的處置意向比較[n(%)]

3.胚胎處置意向多分類Logistic回歸分析:將單因素分析中有統計學差異的因素納入多分類Logistic回歸模型中。Logistic回歸分析顯示,相較于續存組來講,女方高齡、經濟收入偏下、助孕后孩次≥2個、凍存時間≥3年、男方高中及以下學歷是選擇廢棄剩余胚胎的影響因素(P<0.05);且上述因素除男方學歷外(P>0.05),均在未明確組中呈現同樣影響關系(P<0.05)(表4)。

表4 胚胎處置影響因素多分類Logistic回歸分析

三、討論

生殖機構在剩余凍存胚胎管理過程中面臨如下問題[6]:是否有權銷毀無主、過期胚胎或患者已簽字授權的胚胎?欠費或拒絕配合患者的胚胎如何處置?國際上已有許多國家立法或有專門機構進行管理,如英國的《人類受精和胚胎法》中就賦予了生殖機構對過期胚胎和配子的處置權[7]。我國人類輔助生殖技術中對冷凍胚胎的處置立法滯后,致使各生殖中心剩余胚胎每年累積增長,同時患者對剩余胚胎的處置意識也日益慎重。2003年我國《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》中明確指出,實施輔助生殖技術中患者的配子和胚胎在未征得知情同意情況下,不得進行任何處理,相關政策也明令禁止任何形式的配子、合子、胚胎買賣,禁止胚胎贈送[8]。大量剩余胚胎積存,而部分無法獲得自體胚胎的患者則于非法機構行胚胎買賣、贈卵、代孕[9]。ART助孕夫婦胚胎冷凍費是一項可能不被利用的每年積增經濟成本[10],在近期無法做出生育決定時,患者往往既不愿廢棄,又不想繳納費用,拒絕辦理續存或廢棄手續。加之失訪、死亡、婚姻關系中斷等,由此產生大量“無主胚胎”。國際上關于無主胚胎定義和處置均有指南。如2013年美國生殖醫學學會(ASRM)頒布了無主胚胎處理指南[11],授予生殖機構無主、過期胚胎處置權。但目前我國生殖領域和法律層面對“無主胚胎”標準及處置均無明確界定[9,12]。在胚胎處置法規尚待完善的形勢下,為避免可能面臨的法律風險及倫理問題,對長期未返院處理的胚胎,即使當時已就胚胎處理方式與患者達成協議,多數生殖機構也未輕易處置。鑒于此,通過管理策略降低無主、過期胚胎的產生,提高剩余胚胎處置率是現階段我們可采取的主要措施。

本研究調查發現,16.11%(48/298)的ART助孕夫婦在胚胎到期后未給出明確答復。相較于續存組,意向不明確者原因多為冷凍費用、長期凍存意見不統一、暫無生育計劃但又“于心不忍”的矛盾心理等,患者之間相互溝通,法律意識提高,知曉即使不繳費,院方也不敢擅自處置[13],繼而拖延、推諉,拒絕做出進一步處置。36.24%(108/298)的夫婦意向續存,其中52.78%(57/108)的夫婦因可能改變的生育需求而續存,30.56%(33/108)的夫婦因胚胎獲得不易、防止意外情況而續存,16.67%(18/108)的夫婦鑒于胚胎是潛在的生命而不忍心廢棄。142例廢棄者中如把胚胎看做自己的“孩子”則傾向于醫學銷毀75.35%(107/142),如把胚胎看做“物”則可能會選擇捐獻科研24.65%(35/142)。由上可見,患者對胚胎的看法反映了胚胎處置的法律和倫理問題,影響其對胚胎的處置方式[14]。

部分學者研究發現,助孕夫婦的心理狀態在不同治療階段會有所變化,一般可分為3個階段:治療中、成功妊娠后、正常分娩后一段時間內[6,15]。各階段對胚胎的處置易受到外界因素影響,比如生育需求、年齡、經濟成本、教育背景及醫生的建議等。本次研究的單因素分析結果也與上述研究一致。分娩前患者期望盡可能多地保存剩余胚胎作為生育保障;分娩后,夫婦雙方會重新權衡胚胎處置。調查發現,46.31%的患者在胚胎冷凍2～4年后會改變最初的處理方式,既有續存轉為廢棄者,也有廢棄轉為續存情況,說明胚胎處置前再確認有其必要性(內部資料未發表)。這就要求生殖中心不能簡單地依據已簽署的知情同意書、拒繳費用、口頭承諾而處置胚胎。胚胎處置時需夫婦雙方再次到場確認,并慎重考慮胚胎處置的法律及倫理問題[16],規范胚胎處置流程。

2021年我國實施三孩生育政策,但本中心至今實施三胎助孕夫婦比例較低,并沒有預期中的高峰。本次調查顯示,助孕后孩次≥2個是選擇廢棄胚胎的影響因素。在完成二胎及以上者,助孕夫婦無生育需求意愿更加明確,傾向于廢棄胚胎,而決定胚胎銷毀的時間多為孩子滿周歲后[6]。這可能與生育年齡、孩子健康狀況、育兒成本、教育壓力、地區生育觀念差異、職業發展等相關[17]。研究時間節點的選擇也是為了盡可能排除生育政策調整、ART治療階段等混雜因素對剩余胚胎處置的影響。需要指出,地區生育觀念差異對胚胎處置意愿影響較大,這也是本研究的不足之處,僅為魯東地區單中心樣本數據。家庭經濟收入情況影響成本考量、生育意愿,經濟條件偏低者傾向于廢棄胚胎。并且隨著冷凍時間延長,胚胎棄存的可能性增大,用于移植的可能性降低。凍存時間<3年和≥3年胚胎棄存概率分別為27.54%和53.71%,這與Lima等[18]的研究結論一致。

我們所指的剩余胚胎處置率是全部剩余胚胎中續存與廢棄胚胎總和的占比。醫療機構通過與患者知情同意簽字確認制度,在一定程度上減少由于剩余胚胎長期閑置狀態而引發的法律問題及風險。這是一種醫療機構與當事人之間的契約自由機制化解剩余胚胎處置問題的方法[7]。國內各生殖中心據此,遵循“合同自治,利益平衡”法理[19],各自變通流程進行剩余胚胎的處置。胚胎管理策略也應致力于提高患者履行契約的意識,降低無主胚胎形成的可能性?；诖?生殖機構可根據剩余胚胎處置影響因素構建合理的胚胎管理模式。

2022年本中心采用數據管理系統分層隨訪[20]方式,優化胚胎過程管理。借助數據管理軟件,可以在提高隨訪質量的同時,構建數據收集模塊。通過條件格式設置,實施分層隨訪。分層隨訪是根據患者不同ART階段的分層,包括胚胎冷凍時、成功妊娠分娩時、胚胎到期時、超過冷凍保存期限時,進行針對性、適當頻率的多形式隨訪,避免患者出現抵觸心理。數據系統可做到診療服務、隨訪輔助、胚胎管理于一體,優化各部門工作銜接,在ART標準化管理中廣泛應用。調查發現患者對數據系統中的胚胎處置短信提醒接受度較高,這與預期料想不一樣?；颊叻答伣拥蕉绦盘嵝押?可以有較長考慮時間,而電話隨訪時隨訪人員期望患者當下做出決定,而胚胎處置的意愿又受隨訪時機、心理變化、隱私暴露、家人意見、冷凍費用等多因素影響。短信隨訪不影響患者正常的生活和工作,能讓患者感到放松,易于接受。以上胚胎管理策略提高了本中心的剩余胚胎處置率,由改進前的51.62%提高至現在的84.87%(內部資料)。國內某生殖中心開設了“胚胎續存繳費”專欄,患者通過院級診療系統可自主查詢胚胎身份及信息。這種方法可能會提高胚胎續存率,但是否值得推廣有待于進一步驗證(因部分醫療機構服務系統可綁定多位患者的就診卡)。需要充分考慮夫婦雙方婚姻維系情況,患者隱私及心理感受等問題。此外能否在法律范圍內審慎而突破地簡化處置流程,如對于不能來院或拒絕到場者可否采用依據雙方棄存視頻的方式來處置胚胎?拒繳費用的過期胚胎是否可經倫理委員會審批后處置?同時生殖機構應在獲得適量優質胚胎的前提下,盡量避免過量剩余胚胎的產生,以最小成本獲得最大效益,規避風險。這也是課題組進一步研究的方向。

以上是本中心基于剩余胚胎處置相關因素分析對胚胎管理模式構建的探索。我們呼吁國家相關部門就剩余冷凍胚胎管理盡快確立行業法規,設立專門機構予以監管。這一過程需各個生殖中心數據的積累,生殖醫學與法律醫學、醫學倫理之間相互協作,為建立剩余胚胎管理法規提供臨床依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。