免疫腸內營養結合中醫中藥治療急性放射性腸炎的療效

常學鋒 曲萌 初貴富 何援越 張淑勝 鄒德利 何玉

(北華大學 1附屬醫院急診科,吉林 吉林 132011;2基礎醫學院分子生物學教研室;3附屬醫院心內科;4臨床醫學院2023級研究生)

隨著腹腔、盆腔癌發病率不斷增加〔1〕,需要做癌腫放射性治療的病人亦增加,故急性放射性腸炎(ARE)的發病率亦不斷提升〔2〕。ARE發生后腸黏膜上皮細胞及毛細血管內皮細胞受到損傷,以致出現局部黏膜糜爛、潰瘍〔3,4〕,后果嚴重。對于ARE研究者嘗試了各種的治療辦法,例如抗炎藥及糖皮質激素的應用,調節腸道菌群、保護腸道黏膜藥物的應用及生長激素、生長抑素的應用等〔5,6〕,一些患者ARE相應的癥狀確實得到了緩解,但停藥一段時間后ARE病情又會反復,且部分患者炎癥反應不斷加重,致機體出現高代謝狀態,加之癌細胞本身對機體的消耗及飲食不良等,使機體能量被較快消耗,出現進行性營養不良、低蛋白、負氮平衡等情況,增加了死亡的風險,故早期營養支持成為必然。在應用腸外營養的同時早期應用腸內營養尤顯重要。但部分ARE患者由于腹脹、排氣、排便不暢,早期腸內營養不耐受,嚴重影響療效。本研究采用清熱涼血方保留灌腸,通過藥物作用于腸道局部病灶,同時藥物的精華進入體循環,可增加腸道平滑肌的收縮及舒張力、減輕腹脹,結合穴位定向透藥療法能更快速增強腸蠕動,縮短排氣、排便時間,降低患者腸道炎癥反應程度,使腸內營養得以早期分批應用。本研究采用免疫腸內營養結合中醫中藥治療輔助傳統的ARE治療方法,效果良好。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取北華大學附屬醫院急診科及放射治療科2021年1月至2023年1月ARE患者91例,年齡40～76歲,平均(56.1±3.2)歲。原發病:結直腸癌術后26例,宮頸癌術后23例,胃癌11例,卵巢癌10例,前列腺癌術后9例,腎癌6例,膀胱癌術后6例。大部分患者以腹痛、腹脹為主訴來院,其中少部分伴有嘔吐;部分患者以輕、中度腹瀉為主訴,其中少部分患者偶伴少量黏血便。選取的患者術后均行局部輔助放療,劑量:45～50 Gy,均無明顯的腹膜刺激征,均行腹部增強CT檢查:無癌腫復發。隨機分為免疫腸內營養組44例及腸外營養組47例,兩組性別、年齡、病情狀況及營養狀況〔轉鐵蛋白(TRF)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)〕差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 早期兩組均給予5～7 d的依替米星(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司)0.1 g,2次/d,靜點,均給予腸外營養及對癥治療,同時均給生長抑素(上海源葉生物科技有限公司)25 μg/h速度靜脈均勻泵入,至嘔吐、腹瀉、腹脹癥狀消失。免疫腸內營養組:對于腹脹、嘔吐的患者應用穴位定向透藥療法、清熱涼血方保留灌腸等療法,中藥組成:白頭翁、秦皮、黃柏、敗醬草、地榆、紫草、生甘草、馬齒莧(藥劑制備:分2次加水共500 ml,濃縮取汁,每毫升含生藥約3 g),中醫、中藥使腸蠕動增強、促進排氣、排便,待腹脹、嘔吐癥狀消失后于介入下置空腸營養管,給予愛倫多腸內營養粉劑(EA制藥株式會社產品,每盒80 g、氮2 g總熱量300 kcal)溫開水稀釋后加入深海魚油(湯臣倍健股份有限公司)2 g,再加入谷氨酰胺(江蘇神華藥業有限公司)3 g強化免疫。初始腸營養管滴入劑量為一日劑量的1/8,逐漸增加劑量,給藥濃度1 kcal/ml,前幾日腸內營養熱量不足部分由腸外營養補充,平均4.3 d后轉為全腸內營養。腸外營養組:行深靜脈置管,繼續行腸外營養。營養袋:選用華瑞制藥有限公司的結構脂肪乳注射液(C6～24,力文脂肪乳)、復方氨基酸注射液(188AA-Ⅱ,樂凡命)、葡萄糖、注射用水溶性維生素(水樂維他)、脂溶性維生素注射液(維他利匹特)、多種微量元素注射液(Ⅱ,安達美)各1支。兩組患者治療過程除管飼腸內營養外均禁食,均按32 kCal/(kg·d)給予總熱量,熱(kCal)氮(g)比均為128∶1的原則,總有效營養治療時間為14 d。

1.3患者治療前后T淋巴細胞亞群檢測比較 應用醫療流式細胞儀(型號:BriCyte E)檢測兩組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值。

1.4炎性因子指標檢測 用酶聯免疫吸附試驗測定兩組治療前后白細胞介素(IL)-6、C反應蛋白(CRP)及脂多糖(LPS)值。

1.5生活質量隨訪調查 采用現場見面隨訪為主、輔以電話調查的方法。參照歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)設計的生命質量測定量表(QLQ-C30)〔7〕包括5個功能領域(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能),7個癥狀領域(腹痛、腹脹、嘔吐、腹瀉、便秘、血便、黏液便等),根據ARE患者特殊性并記錄了相應的癥狀;采用100分制,功能領域分數越高,表示功能好。

1.6統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行正態性分布檢驗、獨立樣本t檢驗,計數資料采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值比較 兩組治療14 d后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值均顯著回升(P<0.05),且免疫腸內營養組較腸外營養組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+值回升顯著(P<0.01)。見表2。

2.2兩組營養治療前、后炎性因子指標的變化 兩組治療14 d后血清CRP、LPS及IL-6水平顯著降低(P<0.05),且免疫腸內營養組CRP、LPS及IL-6水平比腸外營養組降低顯著(P<0.01)。見表3。

表3 兩組營養治療前、14 d后炎性因子指標比較

2.3生活質量隨訪調查結果 3個月后隨訪了85例,6例失訪(其中腸內營養組2例,腸外營養組4例)。隨訪發現兩組生活質量部分存在差異,免疫腸內營養組軀體功能、情緒功能均顯著高于腸外營養組(P<0.01)。見表4。免疫腸內營養組與腸外營養組治療3個月后癥狀腹痛(5 vs 7例)、輕度腹脹(3 vs 5例)、嘔吐(2 vs 3例)、腹瀉(3 vs 4例)、便秘(2 vs 3例)、血便(0 vs 1例)、黏液便(2 vs 4例),總發生率(40.47% vs 62.79%)差異無統計學意義(χ2=1.188、P=0.065)。

表4 兩組營養治療3個月后功能領域生活質量分)

3 討 論

研究認為〔8,9〕免疫腸內營養能明顯抑制氨基酸的分解、有利于多肽及蛋白質的合成,保持腸黏膜完整性,有助于受損腸黏膜的修復。特別是加入深海魚油及谷氨酰胺強化免疫后,大大增強了機體的免疫性,深海魚油含有大量的卵磷脂、不飽和脂肪酸及氨基酸成分,能快速補充身體必需的物質,谷氨酰胺對受損的腸道黏膜具有保護和修復功能,有利于恢復機體的免疫力。該腸內營養是經管飼途徑對各種營養素進行補充,該營養支持方式符合人體正常生理過程,安全性較高,可有效減少并發癥。T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+參與人體多種免疫反應,CD3+陽性T淋巴細胞是人體的成熟T淋巴細胞,代表人體免疫功能狀態;CD4+陽性T淋巴細胞是輔助性T淋巴細胞,主要的功能是增強抗感染作用、增強B淋巴細胞介導的免疫應答,CD4+淋巴細胞大量減少就會出現細胞免疫缺陷,身體抵抗力迅速降低;CD8+淋巴細胞是T抑制細胞,可清除機體有害物質。本文結果說明,免疫性腸內營養結合中藥治療能提高機體免疫力,ARE治療初期應用免疫腸內營養及中藥治療,效果良好。

有學者〔10〕認為,ARE實施腸內營養行之有效,主要是因為能明顯減輕較為嚴重的炎癥性氧化應激反應。首先,正常腸黏膜組織被過量輻射后,黏膜細胞內的水分子產生大量的自由基。自由基能使細胞DNA斷裂和蛋白質等大分子嚴重受損,引起細胞的凋亡〔11,12〕;其次,輻射激活的自由基可上調膠原蛋白基因和纖維蛋白基因表達,最終導致被輻射段腸壁纖維化及閉塞性動脈內膜炎的發生〔13〕;自由基亦作用于脂質發生過氧化應激反應,氧化終產物為丙二醛(MDA),故ARE發生后MDA含量顯著增加;MDA能影響線粒體呼吸鏈復合物及線粒體內關鍵酶活性,且具有細胞毒性,使蛋白質變性、腸道細胞膜結構損傷。正常機體具有完備的抗氧化系統,如酶促防御系統可通過產生超氧化物歧化酶(SOD)等清除氧自由基,中斷鏈鎖反應,使氧自由基產生和清除實現動態平衡,但ARE炎發生時酶促防御系統受損,因而產生SOD的活性受到抑制,MDA含量顯著增加。免疫腸內營養能減低氧化應激反應,因而使MDA含量降低;清熱涼血方亦可降低ARE大鼠機體的氧化應激及脂質過氧化反應,提高SOD活性,清除氧自由基,減輕腸黏膜被過度氧化,因而減輕了腸黏膜受損程度,有利于腸道黏膜修復〔14〕。

有研究表明〔15〕,ARE是在免疫細胞介導下的多種炎癥因子參與的腸黏膜炎癥反應,持續的炎癥反應誘發腸黏膜巨噬細胞分泌炎性因子、誘發促炎因子IL-6等含量增高、腸黏膜炎性反應不斷增強,腸屏障功能嚴重受損,細菌移位隨之發生。CRP是一種炎癥反應標志物,當組織受到細菌感染時,血漿中CRP迅速升高〔16〕。LPS是革蘭陰性菌細胞外壁的主要成分,脂質A是LPS的主要毒性成分,當細菌損傷、死亡后細胞膜破裂,脂質A就會暴露,導致對組織及器官的損害,LPS一旦進入血液炎癥反應就會發生。LPS進入血液的主要途徑之一就是腸黏膜炎性反應增大,繼之腸壁通透性增加,故它也是腸功能屏障嚴重受損的標志物。本實驗清熱涼血方保留灌腸,通過藥物作用于腸道局部病灶,同時藥物的精華進入體循環,減輕腸黏膜被過度氧化,因而減輕炎癥反應的同時,亦可增加腸道平滑肌的收縮及舒張力、減輕腹脹,結合穴位定向透藥療法能更快速增強腸蠕動、縮短排氣、排便時間,使免疫腸內營養得以早期應用,說明免疫腸內營養聯合中醫、中藥治療能抑制腸道黏膜炎癥反應、有恢復腸屏障功能。

綜上所述,免疫腸內營養聯合中醫、中藥治療能提高機體的免疫功能,減輕氧化應激反應、抑制腸道黏膜炎癥反應、減輕腸黏膜的損傷,對情緒功能及軀體作用是顯著的,可提高患者的治療積極性,但本文缺乏對急性放射性細胞免疫、炎性因子及氧化應激反應三者之間信號通路的深入探究,且樣本量略小,觀察有效時間略短。后續仍需進一步大樣本量、多中心全面持續深入的研究。