AK-HER2與參照藥治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效、體內代謝特征、安全性和免疫原性比較：一項多中心、隨機、雙盲Ⅲ期等效性臨床試驗

羅 揚，孫 濤，邵志敏，崔久嵬，潘躍銀，張清媛，程 穎，李惠平，楊 燕，葉長生0，于國華，王京芬，劉運江，劉新蘭，周宇紅，柏玉舉，谷元廷 ，王曉稼，徐兵河，宋禮華

1.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京100021；

2.遼寧省腫瘤醫院乳腺內科，遼寧 沈陽 110042；

3.復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科，上海 200032；

4.吉林大學第一醫院腫瘤科，吉林 長春 130021；

5.中國科學技術大學附屬第一醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230001；

6.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺內科，黑龍江 哈爾濱 150081；

7.吉林省腫瘤醫院胸部腫瘤內科，吉林 長春 130021；

8.北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，腫瘤發生及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；

9.蚌埠醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 蚌埠 233004；

10.南方醫科大學南方醫院乳腺科，廣東 廣州 510515；

11.濰坊市人民醫院腫瘤內科，山東 濰坊 261041；

12.臨沂市腫瘤醫院乳腺科，山東 臨沂 276001；

13.河北醫科大學第四醫院乳腺外科，河北 石家莊 050010；

14.寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院腫瘤內科，寧夏 銀川 750003；

15.復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032；

16.遵義醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，貴州 遵義 563006；

17.鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科，河南 鄭州 450003；

18.中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）乳腺腫瘤內科，浙江 杭州 310022；

19.基因工程制藥安徽省重點實驗室，腫瘤精準治療技術及產品國家地方聯合工程研究中心，安徽 合肥 230088

世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的數據顯示，2020年全球乳腺癌新發病例約230萬和死亡病例68.5萬［1］。2020年中國乳腺癌新發病例數高達41.6萬，死亡病例數高達11.7萬，乳腺癌已成為中國女性腫瘤相關死亡率最高的惡性腫瘤［2］。中國女性乳腺癌的發病率與死亡率特點［3］如下：① 發病年齡趨向年輕化。中國人群初診時年齡為40～50歲［4-6］；②不同地區乳腺癌生存率差異大。例如農村與城市比較，乳腺癌患者的5年生存率差異超過20%（55.9%vs77.8%）［7］；③ 不同地區乳腺癌復發率不同。農村患者復發率高于城市患者（41.3%vs34.8%）［8］，這些差異在一定程度上可歸因于健康意識差距、社會經濟差異、醫療資源不均以及不同地區診療水平參差不齊［9-10］。

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌在全部乳腺癌中占有較高比例，針對HER2陽性轉移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗治療能夠延長患者總生存期，顯著改善患者預后，相比之下，沒有接受曲妥珠單抗治療的患者中，部分患者出現疾病快速進展，甚至死亡［11-15］。但是原研曲妥珠單抗價格較高。生物類似藥理論上具有相當的療效和安全性。本臨床試驗旨在評估曲妥珠單抗生物類似藥AK-HER2與原研曲妥珠單抗在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的療效、藥代動力學、安全性和免疫原性。

生物類似藥與已批準的參照藥相比，在臨床安全性或有效性方面差異無統計學意義［15］。Ⅰ期臨床試驗表明，AK-HER2與原研曲妥珠單抗在健康志愿者中的藥代動力學、安全性和免疫原性相當［16］?；诖?，本研究旨在評估AK-HER2與原研曲妥珠單抗在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的臨床療效、藥代動力學、安全性和免疫原性的差異。

1 資料和方法

1.1 研究方案

本研究是多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估AK-HER2在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的療效、安全性及體內代謝特征。該研究在中國43個分中心開展，時間為2017年9月—2021年3月，共550例乳腺癌患者納入本研究。本研究遵從注冊的研究方案、赫爾辛基宣言闡明的倫理學原則和藥物臨床試驗質量管理規范，獲得各醫院醫學倫理委員會批準，臨床試驗注冊機構為國家藥品監督管理局（臨床試驗批件號為2015L04224，臨床試驗登記號為CTR20170516）。在入組前獲得了受試者的書面知情同意書。入組患者篩選流程見圖1。

圖1 患者篩選流程圖Fig.1 Patient flow diagram

1.1.1 入組標準

① 患者年齡≥18歲；② 組織學或細胞學檢查證實患有乳腺癌；③ 東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）表現狀態評分為0～1；④ 其他關鍵入選標準包括HER2陽性及雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PgR）狀態；⑤ 通過影像學檢查評估的可測量病灶；⑥ 正常（在機構正常范圍內）左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）及器官功能良好。

1.1.2 排除標準

① 既往或正在治療（全身化療，或靶向藥物，或除內分泌治療外的任何其他抗癌藥物）；② 轉移性乳腺癌；③ 存在或疑似存在腦轉移或任何其他中樞神經系統轉移；④ 存在需要治療的具有臨床意義的活動性感染；⑤ 未得到控制的高血壓或不穩定型心絞痛；⑥ 有蒽環類藥物治療史且達到某一累積劑量（圖1）。篩選出550例HER2陽性轉移性乳腺癌患者，按ER/PgR狀態1∶1比例隨機分配至AK-HER2組和對照組，應用臨床電子化中央隨機系統（DAS for IWRS）分配隨機號。547例患者被納入療效分析（3例未接受研究藥物治療的患者未納入分析），275例患者接受AK-HER2治療，272例患者接受原研曲妥珠單抗（赫賽汀?）治療。

1.1.3 隨機研究方法

本研究采用動態隨機方法，符合篩選入組條件的受試者，根據體內激素受體狀態，將入組患者隨機分配至2個治療組（試驗組和對照組）并產生隨機號，隨機號即作為試驗盲法條件下該受試者的唯一編號。本研究對隨機編碼的權限進行嚴格控制。研究過程中每例受試者接受何種治療不會向研究者、研究中心人員、受試者本人以及申辦者公開。由于試驗藥與對照藥的內包裝不同，每個臨床研究中心都設有非盲團隊，他們為每例受試者復溶研究藥物。藥物復溶后，非盲人員將在輸液袋/瓶上做相應標記，標記中不得透露任何有關藥物組別的信息，因此研究團隊及申辦方均將無法獲知輸液袋/瓶內含有何種藥物。受試者隨機化結束，從中央隨機系統（interactive web response system，IWRS）導出隨機表（一級盲底），一式二份提交申辦方，分別封存在申辦方和臨床研究負責單位。二級盲底在編盲時產生提交。入組患者的人口學和基線特征見表1。

表1 人口學資料及基線特征分析 (FAS)Tab.1 Patient demographics and baseline characteristics (FAS)

1.1.4 治療方法

在第1個周期的第1天，患者接受 AK-HER2或原研曲妥珠單抗靜脈滴注，起始量為8 mg/kg，90 min完成，每3周為1個周期，直至第16個周期結束。多西他賽初始劑量75 mg/m2，在第1個周期的第2天首次靜脈滴注，滴注時間為60 min，后續治療均與AK-HER2或原研曲妥珠單抗聯合用藥，持續至少9個周期，直至患者發生疾病進展或不可耐受的藥物相關毒性反應。研究設計見圖1。

1.1.5 治療效果與不良事件評價標準

受試者最終療效根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版［17］和獨立盲態審核認定。這項研究的主要療效終點是第9個周期治療結束時，患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）即ORR9，包括完全緩解率（complete response rate，CR）和部分緩解率（partial response rate，PR）。次要療效終點為16個周期治療結束時，患者ORR16、疾病控制率（disease control rate，DCR）、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）和1年生存率。

1.2 影像學檢查

本研究受試者在研究過程中接受全身增強電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查?；颊咧委熜Чu估依據實體瘤療效評價標準，結合盲態獨立中心評估（blinded independent central review，BICR）標準。在首次給藥后第6、12、18、27、36、45周及治療結束時等7個不同時間點均進行一次療效評估。在篩查期和研究期間，受試者通過CT或MRI增強掃描評估病情，影像學檢查包括：① 胸部和腹部（包括肝、脾和腎上腺等）CT或MRI掃描；② 臨床疑似出現中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移時，增加頭顱和（或）脊椎CT或MRI掃描；③ 如果骨病灶出現進展或出現新發骨病灶，則需要再次進行X線掃描；④ 如果受試者出現新發皮膚（或皮下）病灶，則通過CT/MRI等影像學檢查進行監測。并通過超聲心動圖（echocardiogram，ECHO）或多門核素血管造影術（multigated radionuclide angiography，MUGA）對心臟功能進行評估。

1.3 不良事件評估

本研究評估治療期間出現的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）和特殊關注的不良事件（adverse event of special interest，AESI）的發生率和嚴重程度，探討AKHER2和原研曲妥珠單抗的安全性和耐受性。所有不良事件使用監管活動醫學詞典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）編碼，并依照國家癌癥研究所不良事件通用術語標準第4.03版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03，NCI-CTCAE v4.03）進行分級。

1.4 藥代動力學評估

本研究在第1、3、4、5、6、10、13、16個周期時，分別在藥物輸注前及末次訪視（end of treatment，EOT）時，采集血樣進行藥代動力學（pharmacokinetics，PK）分析。本研究在第6個周期用藥后，隨機選擇100例受試者（AKHER2組∶對照組=1∶1）進行血樣采集，采集時間點分別為輸注45 min時（即給藥結束）、給藥結束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血樣進行PK參數（PK parameter set，PKPS）分析。PK參數分析采用PKPS分析方法，由非房室模型計算各受試者的藥代動力學參數，包括：藥物穩態峰濃度（steady-state maximum concentration，Cmax,ss）、分布容積（volume of distribution，Vz）、末端消除半衰期（elimination half life，T?）、靜脈給藥穩態清除率（steady-state clearance，CLss）和給藥間隔內血藥濃度-時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve from time 0 to last time quantifiable concentration，AUC0-τ）等。采用線性模型進行不同藥物變異模型的分析。血藥濃度（c）-時間（t）數據分析采用藥代動力學濃度集（pharmacokinetics concentration set，PKCS）。

采用配體結合式（ligand binding assays，LBA）的定量分析方法測定血清中曲妥珠單抗藥物濃度。采集的血樣基于抗藥抗體（antidrug antibody，ADA）、中和抗體（neutralizing antibody，NAB）和橋式酶聯免疫吸附法（bridging-ELISA）分析方法評估受試者血清免疫原性特征。

1.5 統計學處理

總樣本量鑒于文獻報道的ORR數據［18-21］，假設兩組治療6個月的主要療效指標ORR的保守估計值為60%，根據《曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗指導原則（征求意見稿）》（CDE,2020），使用AK-HER2與原研曲妥珠單抗比率的等效性限度［0.8,1.25］，采用雙向單側t檢驗，單側α=0.05，β=0.20，AK-HER2組與對照組按1∶1比例分配病例，采用PASS 14.0計算，考慮13.0%的脫落率，本研究計劃納入540例受試者。

采用χ2檢驗比較組間ORR9（95% CI），均進行符合方案集（per protocol set，PPS）和全分析集（full analysis set，FAS）分析。采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較ORR16、CBR和DCR組間差別。采用Kaplan-Meier的方法分析PFS，分別列出四分位數、中位數和刪失率，組間比較采用log-rank檢驗。在次要療效指標敏感性分析中，PFS采用Cox比例風險回歸模型估計組間風險比并計算其95% CI（Wald法）。在PFS與生存期（overall survival，OS）數據分析分別采用分層log-rank檢驗計算P值，分層COX回歸計算HR，分層因素為來源于IWRS的激素受體水平；采用不分層log-rank檢驗計算P值，不分層Cox回歸計算HR。

2 結 果

2.1 藥物暴露

AK-HER2組和對照組的隨訪持續時間均為48周。AK-HER2和原研曲妥珠單抗平均暴露治療天數分別為197.6和198.2 d，差異無統計學意義（P=0.950）；藥物平均暴露劑量分別為3 850.49和3 863.07 mg，差異無統計學意義（P=0.945）。AK-HER2組和對照組中，多西他賽平均暴露治療天數分別為167.0和159.5 d，差異無統計學意義（P=0.369）；藥物平均暴露劑量分別為1 063.081和1 023.048 mg，差異無統計學意義（P=0.410）。

2.2 療效分析

采用獨立評審委員會（Independent Review Committee，IRC）標準評估數據，PPS分析研究結果提示，AK-HER2組（n=275）與對照組（n=241）的ORR9比為97.9%（54.4%vs55.6%，90% CI：85.4%～112.2%，P=0.784；表2）；FAS分析AK-HER2組與對照組的ORR9比為95.4%（49.1%vs51.5%，90% CI：82.9%～109.7%，P=0.631；表2）。研究者評估，PPS分析研究結果表明，AK-HER2組與對照組的ORR9比為98.6%（54.4%vs55.2%，90%CI：86.0%～113.1%，P=0.843）；FAS分析結果表明，AK-HER2組與對照組的ORR9比為96.1%（50.5%vs52.6%，90% CI：83.9%～110.2%，P=0.664；表2）。

表2 AK-HER2組和曲妥珠單抗組療效評估Tab.2 Evaluation of efficacy in AK-HER2 group and trastuzumab group ［n （%）］

續表2 AK-HER2組和曲妥珠單抗組療效評估

次要療效終點分析中，AK-HER2組受試者ORR16為51.6%（95% CI：45.6%～57.7%），對照組ORR16為52.2%（95% CI：46.1%～58.3%），兩組間差異無統計學意義。AK-HER2組中，受試者達CR、PR或疾病穩定（stable disease，SD）有248例，受試者DCR為90.2%（95% CI：86.0%～93.4%）。對照組中，受試者達CR、PR或SD有241例，受試者DCR為88.6%（95% CI：84.2%～92.1%），兩組間比較，組間差異無統計學意義（P=0.549）。AKHER2組達CR、PR或持續SD（SD≥24周）的受試者共159例，受試者CBR為57.8%（95% CI：51.7%～63.7%）。對照組164例受試者達CR、PR或持續SD（SD≥24周），受試者CBR為60.3%（95% CI：54.2%～66.2%），兩組間比較，組間差異無統計學意義（P=0.556）。AK-HER2組中位PFS為10.3個月，對照組中位PFS為11.7個月。生存分析結果提示，AK-HER2組1年生存率為99.3%（95% CI：97.1%～99.8%），對照組生存率為98.9%（95% CI：96.6%～99.6%，圖2，表2）。

圖2 Kaplan-Meier估計圖（IRC評估,FAS）顯示AK-HER2組及對照組治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的PFSFig.2 Kaplan-Meier estimate plot (IRC assessment,FAS)showing PFS of patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated in the AK-HER2 group and the trastuzumab group

2.3 藥代動力學結果

采用PKCS分析AK-HER2組和對照組的AUC0-τ比率為97.87%（20 911.74vs21 366.27，90% CI：91.13%～105.12%），Cmax,ss比率為95.76%（90% CI：90.25%～101.59%），T?比率為98.75%（90% CI：91.05%～107.11%），CLss比率為102.21%（90% CI：94.80%～110.20%），Vz比率為100.94%（90%CI：93.27%～109.23%），結果表明，AK-HER2組和對照組PK參數的幾何均值比率及90% CI均在等效區間80.00%～125.00%內，組間差異無統計學意義。研究結果提示兩種藥物的藥代動力學特征相似（表3，圖3）。

表3 藥代動力學參數經對數轉化后的（1-2α）置信區間檢驗 (PKPS)Tab.3 (1-2α) confidence interval test of pharmacokinetic parameters after logarithmic transformation (PKPS)

2.4 免疫原性結果

本研究中，AK-HER2組11例（4.1%）患者ADA陽性，對照組有7例（2.7%）患者ADA陽性。采用χ2檢驗分析兩組患者ADA陽性率差異，結果顯示，差異無統計學意義（P=0.385）。AK-HER2組有6例（2.2%）患者NAB陽性，對照組有4例（1.6%）患者NAB陽性。采用Fisher檢驗分析兩組NAB陽性率差異，結果顯示，差異無統計學意義（P=0.752，表4）。

表4 免疫原性數據匯總Tab.4 Summary of immunogenicity data

2.5 安全性結果

在AK-HER2組和對照組中，患者TEAE的發生率分別為96.4%和99.3%，兩組患者TEAE發生率χ2檢驗，差異有統計學意義（P=0.021）。兩組受試者SAE的發生率分別為15.6%和13.6%，而AESI的發生率分別為58.2%和59.2%。與對照組相比，AK-HER2組5級TEAE和SAE發生率較低，兩組受試者均無一例發生5級AESI。AK-HER2組僅1例（0.4%）發生致死性TEAE（4級），而對照組有3例（1.1%）發生致死性TEAE（5級），其中1例（0.4%）與曲妥珠單抗藥物治療相關，1例（0.4%）與多西他賽藥物治療相關。曲妥珠單抗治療導致藥物減量或暫停的TEAE發生率，AK-HER2組為3.6%（10例），對照組為8.1%（22例），差異有統計學意義（P=0.027）。AK-HER2組發生率較對照組明顯減少（表4）。

本研究分析了AK-HER2組與對照組最常見TEAE的發生率，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、丙氨酸氨基轉移酶升高和天冬氨酸氨基轉移酶升高等。AK-HER2組與對照組不同TEAE發生情況分別為：白細胞計數減少（72.7%vs73.5%）、貧血（41.5%vs46.0%）、血小板減少（9.5%vs13.2%）、中性粒細胞減少（72.0%vs73.2%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（25.1%vs25.7%）和天冬氨酸氨基轉移酶升高（24.0%vs26.5%）。研究結果提示，以上TEAE發生率AKHER2組均較對照組略低。其他藥物不良反應觀察結果顯示，對照組出現1例輸液部位過敏反應，AK-HER2組尚無輸液不良反應（表5）。AK-HER2組與對照組比較，AK-HER2組發熱（11.6%vs16.5%）、乏力（9.1%vs12.1%）和腹瀉（10.9%vs14.3%）的發生率較對照組明顯減少，但是上呼吸道感染的發生率AK-HER2組比對照組略高（13.1%vs8.1%）。

表5 安全性數據匯總Tab.5 Summary of safety data

本研究對藥物的心臟毒性系統性評估結果顯示，AK-HER2組與對照組的左心室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）基線以及C4D1均為64.0%，C16D1中位數分別為64.0%與62.0%。在EOT時間點，AK-HER2組與對照組的LVEF中位數分別為63.0%與62.7%?；€、C4D1、C7D1、C10D1、C13D1、C16D1和EOT等不同觀察時間點，兩組LVEF中位數差異無統計學意義（表6）。本研究結果顯示，AKHER2組與對照組藥物的心臟毒性差異無統計學意義。

3 討 論

本研究是隨機、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，AK-HER2和原研曲妥珠單抗在HER2陽性轉移性乳腺癌的療效具有等效性。研究結果還表明，PFS與生存率無論是否采用分層分析，其組間風險比差異均無統計學意義。

AK-HER2的Ⅰ期臨床試驗［16］結果表明，在健康的中國成年人中，AK-HER2與原研曲妥珠單抗的藥代動力學和安全性相當。目前曲妥珠單抗及其部分生物類似藥Ⅰ期臨床研究中，入組患者均為健康男性，缺少健康女性志愿者的數據作為參考［22-25］。為了提供更加全面的人體藥物代謝信息，AK-HER2的Ⅰ期臨床試驗將患者性別因素納入考慮范疇，入組患者由64例男性和32例女性健康志愿者組成，因此該研究結果也具有更好的代表性和參考價值［16］。在本研究中設計取血點不同，我們密集采集9個點的血樣，分別在第6個周期給藥結束后第0、4、8、24、72、120、168、336和504 h。研究結果也表明，AKHER2與原研曲妥珠單抗的藥代動力學差異無統計學意義。綜上所述，Ⅰ期健康男性與女性志愿者以及Ⅲ期HER2陽性乳腺癌患者的藥代動力學參數AK-HER2組與對照組相比，生物等效性相當。

在藥物不良反應方面，本研究結果顯示，AK-HER2組比對照組TEAE發生率低，且AKHER2組無一例藥物致死病例發生［27］。曲妥珠單抗治療導致藥物減量或暫停的TEAE發生率，AK-HER2組發生率較對照組明顯減少且組間差異有統計學意義，可能是發生例數較少所致。藥物安全性數據顯示，AK-HER2組患者肝臟毒性和血液毒性較低。AK-HER2組發熱、乏力等不良事件發生率也較低，但是上呼吸道感染發生率較對照組略高。在今后用藥過程中，應更加嚴密觀察上呼吸道感染相關疾病發生的可能性。本研究通過ECHO或MUGA掃描評估心臟功能，結果顯示，AK-HER2用藥前后LVEF差值變化與原研曲妥珠單抗差異無統計學意義，AK-HER2的心臟毒性在可接受范圍內。

藥物免疫原性常通過ADA評估，ADA可能會改變藥物的藥代動力學和藥效學特性［27］。在更嚴重的情況下，ADA可以中和藥物的治療效果或發生嚴重的不良事件［28］。因此，本研究同樣進行了兩藥的免疫原性分析與測定，AK-HER2與對照組ADA和NAB陽性率差異無統計學意義，證明AK-HER2與原研曲妥珠單抗的免疫原性相似。

隨著分子生物學和基因組學的快速發展，乳腺癌新藥治療策略和方法不斷涌現。盡管新的藥物不斷被研發和使用，但是由于國家與地區間發展不均衡性，加上每位患者經濟條件不同，患者所能承受的經濟負擔的差異比較大［29］，其標化死亡率差異明顯［30］。與城市患者相比，農村患者經濟條件較差，導致農村乳腺癌患者延遲就診率較高，治療依從性較低，這導致農村乳腺癌患者預后更差［8，30］?；诖?，新研發的生物類似藥價格低，可減輕患者的經濟負擔，目前已有曲妥珠單抗生物類似藥被批準進入臨床治療［31］。

綜上所述，AK-HER2組和曲妥珠單抗組的ORR9、ORR16、DCR、CBR、PFS和生存率差異無統計學意義。在藥代動力學、免疫原性、藥物不良反應、心臟毒性等其他方面，兩組差異無統計學意義。本研究結果可為中國生物類似藥的研發提供參考。

致謝：

感謝所有參與臨床試驗的研究者、管理組、監管者，感謝廈門大學附屬第一醫院葉峰醫師、安徽醫科大學第一附屬醫院顧康生醫師、湘潭市中心醫院封元清醫師、第四軍醫大學唐都醫院張賀龍醫師、安徽醫科大學第二附屬醫院陳振東醫師、中國醫科大學附屬盛京醫院吳榮醫師、新疆醫科大學附屬腫瘤醫院李迅醫師與劉煒醫師、江西省腫瘤醫院吳毓東醫師、煙臺毓璜頂醫院孫萍醫師、北京大學人民醫院王殊醫師、四川大學華西醫院鄒立群醫師、浙江大學醫學院附屬第一醫院沈朋醫師、鄭州市第一人民醫院鄔德東醫師、廣州醫科大學附屬第一醫院張還珠醫師、云南省腫瘤醫院劉德權醫師、南昌市第三醫院王紅醫師、濟南市中心醫院孫玉萍醫師與孫美麗醫師、四川省人民醫院劉錦平醫師、徐州市中心醫院劉勇醫師、新疆維吾爾自治區中醫醫院耿中利醫師和柳州市人民醫院朱州醫師（排名按照患者入組例數）。感謝安徽安科生物工程（集團）股份有限公司為本研究提供研究藥物與研究經費。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

羅揚：實施研究，采集數據，撰寫與修改文章；孫濤、邵志敏、崔久嵬、潘躍銀、張清媛、程穎、李惠平、楊燕、葉長生、于國華、王京芬、劉運江、劉新蘭、周宇紅、柏玉舉、谷元廷、王曉稼：參與患者入組實施研究，采集數據；徐兵河：引導研究方向與課題設計；宋禮華提供研究藥物與研究經費。