2023年改變晚期乳腺癌臨床實踐的重要研究成果及進展

張思源，江澤飛

解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部，北京 100071

最新全球癌癥統計數據表明，乳腺癌是世界范圍內女性發病率最高的惡性腫瘤［1］。近年來，乳腺癌的綜合診療也經歷了從經驗醫學過渡到循證醫學，再逐步向個體化精準治療邁進的過程［2］。而乳腺癌臨床實踐的改變必須基于最佳的循證醫學證據、專家共識、產品的可及、隨機對照試驗、真實世界研究等。本文回顧2023年度改變晚期乳腺癌臨床實踐的重要研究。

1 激素受體陽性晚期乳腺癌

臨床研究不斷發展，激素受體（hormone receptor，HR）陽性晚期乳腺癌的治療已經全面進入靶向治療聯合內分泌治療的時代［3］。近年來細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（cyclindependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制劑的出現為患者治療帶來希望，目前國內也有4種CDK4/6抑制劑獲批上市：阿貝西利、哌柏西利、達爾西利、瑞波西利。DAWNA-2研究［4］分析了中國首個自主研發的CDK4/6抑制劑達爾西利聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）對比安慰劑聯合AI，在期中分析時已達到主要終點。結果顯示，達爾西利聯合AI相比單藥AI治療無進展生存期（progression-free survival，PFS）延長了12.4個月（30.6個月vs18.2個月，P＜0.001），且展現出良好的安全性和耐受性。同時達爾西利已于2023年1月18日正式被納入國家醫保藥品目錄，未來將以更高的可及性，惠及更多需長期用藥的晚期乳腺癌患者。

隨著CDK4/6抑制劑在國內可及性的不斷提升，激素受體陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的晚期乳腺癌患者會在一線、二線以及輔助治療階段接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌解救治療，因此將會有大量人群面臨CDK4/6抑制劑治療失敗，其后的治療方案也面臨多種選擇。臨床研究中將晚期內分泌治療失敗的患者分為原發性和繼發性內分泌治療耐藥。在晚期乳腺癌解救治療中將原發性內分泌治療耐藥定義為一線內分泌治療＜6個月出現疾病進展，而繼發性內分泌治療耐藥即不符合原發性內分泌治療耐藥的其他內分泌治療耐藥的情況?，F有的臨床研究圍繞跨線使用CDK4/6抑制劑、更換靶點如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號轉導通路抑制劑治療、口服選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERD），或者轉向傳統化療，以及選擇抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）等方案均展開了積極探索。

解放軍總醫院第五醫學中心開展了一項全國多中心、回顧性比較隊列研究［5］旨在評估激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者經CDK4/6抑制劑治療失敗后，CDK4/6抑制劑跨線或更換其他靶點治療，何種方案更為獲益。該研究從中國臨床腫瘤學會（the Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌專家委員會（CSCO Expert Committee on Breast Cancer，CSCO BC）的數據庫中篩選了激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，這些患者均為哌柏西利治療進展后接受了阿貝西利或西達本胺治療方案。研究結果顯示，哌柏西利治療失敗后，選擇以阿貝西利為基礎的內分泌治療方案較西達本胺組中位PFS延長（5.0 個月vs2.0 個月，P＜0.001），提示哌柏西利治療進展后換線使用阿貝西利是臨床治療中的更優選擇，但是還需要更大規模的前瞻性臨床試驗來進一步評估。

既往研究［6-7］表明，AKT信號轉導通路激活與內分泌治療及CDK4/6抑制劑的耐藥性存在關聯，因而AKT一直被視為極具治療前景的靶點之一。而2023年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）大會上，CAPItello-291研究［8］報道的關鍵臨床亞組的探索性PFS分析結果顯示，無論AKT信號轉導通路相關基因是否突變，患者均能從capivasertib聯合氟維司群治療中獲益，且該方案在既往接受或未接受CDK4/6抑制劑治療人群中均可降低疾病進展風險。Capivasertib作為最早進入Ⅲ期臨床試驗的AKT抑制劑之一，憑借其出色的療效和安全性數據，在激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌治療中增添了濃墨重彩的一筆。

一項納入了200例激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者的多中心大樣本回顧性研究［9］旨在評估經CDK4/6抑制劑治療進展后化療和內分泌治療的獲益。結果顯示，對于前線CDK4/6抑制劑耐藥人群，后線選擇化療或內分泌治療，其差異無統計學意義（5.6個月vs4.6個月，P=0.669）。因此臨床上對于這一類人群的后續治療方案，還是應當綜合考慮患者既往治療方案、疾病負荷、患者自身意愿等因素后制訂。

DESTINY-Breast04研究［10］是乳腺癌領域第一項聚焦于HER2低表達患者且獲得陽性結果的Ⅲ期臨床試驗。該研究中，激素受體陽性人群中既往CDK4/6抑制劑治療進展的的患者約占70%。研究結果顯示，激素受體陽性人群和總人群中，德曲妥珠單抗（T-DXd）治療組的PFS和OS得到顯著改善，差異有統計學意義。T-DXd臨床使用安全性可控。因此，針對激素受體陽性HER2低表達的轉移性乳腺癌患者，2023年CSCO乳腺癌診療指南［11］也將DB-04研究列為CDK4/6抑制劑治療失敗后的Ⅱ級推薦。

激素受體陽性晚期乳腺癌的治療進展小結：

⑴ CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療是激素受體陽性晚期乳腺癌的標準治療。而對于臨床上選擇何種CDK4/6抑制劑，具體可結合相關臨床研究的納入人群、產品的適應證和不良反應以及患者自身情況等綜合考慮。

⑵ 目前CDK4/6抑制劑治療失敗后有多種治療模式。對于既往CDK4/6抑制劑治療獲益的患者可考慮換用另一種CDK4/6抑制劑治療。對于既往內分泌治療獲益的患者可考慮內分泌治療聯合其他靶點的靶向治療。而對于那些既往內分泌治療未曾獲益的患者，轉向傳統化療以及選擇ADC藥物，也是CDK4/6抑制劑治療失敗后的可選方案。

⑶ 而對于HER2低表達患者，以T-DXd為代表的ADC類藥物也應納入后續治療方案的考慮范圍中。

2 HER2陽性晚期乳腺癌

以抗HER2為基礎的靶向治療一直是HER2陽性晚期乳腺癌的標準治療模式［12］?？笻ER2靶向藥物從無到有，不斷推陳出新并廣泛應用于臨床治療中，使得越來越多的HER2陽性晚期乳腺癌患者實現長期生存。針對HER2陽性和HR陽性患者開展的PERTAIN研究［13］探索了在曲帕雙靶方案基礎上聯合內分泌治療的效果，結果顯示，與單用曲妥珠單抗和AI相比，加用帕妥珠單抗可顯著改善患者的中位PFS（median PFS，mPFS），差異有統計學意義（20.6個月vs15.8個月，P=0.006）。這為一線使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗雙靶向方案治療HER2陽性晚期乳腺癌提供了新的證據。

2023年CSCO乳腺癌診療指南［11］對復發轉移階段的治療推薦進行了更新，將吡咯替尼聯合曲妥珠單抗的雙靶聯合化療方案也納入了除固有的曲帕雙靶聯合化療方案外的一級推薦。這是基于在ESMO大會上PHILA研究［14］公布的結果。該研究結果顯示，PyHT方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的中位PFS達到24.3個月，顯著優于TH方案（24.3個月vs10.4個月，P＜0.001），因其也具有口服維持治療的可能性，由此開創了HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的全新格局。該研究雖然證明了在曲妥珠單抗和紫杉類藥物的基礎上聯合吡咯替尼方案的臨床治療優勢，但是尚缺乏與曲帕雙靶聯合紫杉類藥物（THP）方案療效的直接對比。因此，對于曲妥珠單抗治療敏感的晚期乳腺癌患者，THP和PyHT治療方案應該同時成為一線治療的選擇。

當PHILA研究結果成為一線可選擇方案，PHENIX研究和PHOEBE研究結果成為曲妥珠單抗治療失敗后的循證醫學證據并應用于臨床治療時，大量人群會選擇酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，這必然會面臨TKI治療失敗后靶向治療選擇的問題。目前國內外均缺乏治療標準，國內臨床治療雖有多種選擇，但還需更多高質量的臨床研究進行療效對比。作為新型抗HER2 ADC類藥物代表的T-DXd，基于DESTINY-Breast03研究［15］的積極結果，也已獲批上市，開啟了HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的新紀元，但該研究中僅納入16%的TKI經治人群，臨床上仍缺乏更多的循證醫學證據。一項由解放軍總醫院第五醫學中心開展的真實世界研究，針對TKI治療失敗應用不同ADC類藥物的療效進行了探索。該研究結果顯示，TKI治療失敗后，使用以T-DXd為主的新型抗HER2 ADC較T-DM1的mPFS延長（7.0 個月vs4.0 個月，P＜0.001），在亞組分析中T-DXd療效更是顯著優于其他新型ADC和T-DM1組（13.0、7.0和4.0個月，P＜0.001）。該研究提示以T-DXd為主的新型ADC將成為TKI治療失敗后HER2陽性晚期乳腺癌的首選治療策略，但后續仍需要開展更多的臨床研究以進一步驗證（圖1）。

圖1 HER2陽性晚期乳腺癌分層治療策略Fig. 1 Treatment strategy for HER2 positive advanced breast cancer

未來T-DXd不斷增加的耐藥性，將對ADC類藥物在臨床實踐中的廣泛使用構成嚴峻挑戰，因此探索ADC類藥物耐藥機制和耐藥后合理的方案選擇已成為當務之急［16］。結合現有真實世界數據及專家意見，臨床實踐中還是應該堅持精確分層理念，結合患者的既往治療進行選擇，科學有序地制訂全程治療方案。

乳腺癌是導致腦轉移性腫瘤的常見原因之一，又以HER2陽性乳腺癌發生率居高［17］。隨著HER2陽性晚期乳腺癌患者生存期顯著延長，腦轉移發生率也呈上升趨勢，因此腦轉移患者的生存獲益成為了熱點問題。針對此類人群，CSCO乳腺癌診療指南［11］在Ⅰ級推薦中仍以局部治療為主，但在Ⅱ級推薦中對于那些局部癥狀可控的HER2陽性患者，可在密切MRI隨訪下酌情考慮藥物治療。目前國內優選的方案還是吡咯替尼聯合卡培他濱方案，其依據就是PERMEATE研究［18］。該研究對比了HER2陽性乳腺癌活動性腦轉移吡咯替尼聯合卡培他濱在放療前或后使用的療效與安全性，在2023年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上公布的最終結果顯示，隊列A（未經放療的新發腦轉移患者）與隊列B（局部放療后再進展的腦轉移患者）總生存期（overall survival，OS）分別達36.0和31.5個月，這說明有效的藥物治療可以為患者帶來更長的生存獲益。而類似的全身治療的研究結果的公布也引起了國內外對臨床實踐中腦轉移患者局部治療和全身治療的策略排布的思考。一項單臂Ⅱ期臨床研究［19］評估了腦轉移患者放療聯合TKI的治療效果和安全性。結果顯示，顱腦局部放療聯合全身吡咯替尼和卡培他濱治療可使HER2陽性晚期乳腺癌患者的1年中樞神經系統（central nervous system，CNS）的PFS率達74.9%，中位CNS-PFS達18.0個月，且安全性可控。除上述研究外，評估TKI聯合T-DM1方案的HER2 CLIMB-02研究和探索T-DXd療效的DESTINY-Breast系列研究也初見成效。因此，對乳腺癌腦轉移的治療還是應采取多學科診療模式，充分評估全身情況，綜合考慮全身和局部治療，以使患者從系統治療方案中獲益。

HER2陽性晚期乳腺癌治療進展小結：

⑴ 對于曲妥珠單抗敏感的患者，在曲妥珠單抗基礎上聯合帕妥珠單抗或者吡咯替尼的雙靶方案均為一線基本治療模式。

⑵ 對于曲妥珠單抗治療失敗的患者后續治療可考慮TKI或者ADC類藥物，但應結合既往治療模式綜合考慮來選擇后續治療方案。

⑶ 對于TKI治療失敗后的患者，ADC已成為優選。

⑷ 乳腺癌腦轉移患者的治療應采取多學科診療模式，在充分評估全身情況的前提下，優先考慮針對腦轉移的手術、放療，同時也需合理兼顧全身治療。

3 晚期TNBC

既往化療一直是TNBC患者的標準治療選擇。但隨著對腫瘤免疫微環境的深入研究，尋找其精準治療的靶點及更為獲益的治療方式成為目前亟待解決的問題。針對免疫檢查點的免疫治療藥物和不同靶點的靶向治療藥物的出現，如程序性細胞死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑、靶向HER2或靶向人滋養細胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen-2，Trop-2）抗體藥物偶聯物、抗血管生成藥物等，正在改變TNBC的臨床實踐并展示出良好前景，為TNBC治療提供了新思路。

近年來有一些臨床研究嘗試探索TNBC免疫治療。IMpassion130研究［20］的結果顯示免疫治療聯合化療一線治療可顯著延長PD-L1陽性晚期TNBC患者的總生存期，但隨后驗證性的IMpassion131 研究［21］取得的雙陰性結果，讓藥物監管部門又撤銷了該適應證。KEYNOTE-355研究［22］評估了帕博利珠單抗聯合化療對比化療單藥一線治療PD-L1陽性晚期TNBC的療效，雖取得了陽性結果，但同時揭示了基于PD-L1 CPS分層的療效差異，即CPS≥10的患者獲益最為顯著。因此目前對于TNBC患者，如何預測PD-L1抑制劑療效、篩選適宜人群，一直存在爭議。而相較于上述研究，TORCHLIGHT研究［23］證明只要PD-L1陽性（即CPS≥1），患者就有從免疫治療聯合化療方案中獲益的可能。該研究分析了晚期TNBC患者特瑞普利單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療的效果和安全性。其結果顯示，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗聯合化療方案可顯著延長PD-L1陽性人群的中位無進展生存期（mPFS為8.4個月vs5.6個月，P＜0.010 2），同時在PD-L1陽性和意向治療人群（intent-to-treat，ITT）中均觀察到明顯的OS獲益趨勢。CPS的臨界值從高到低，拓寬了免疫治療應用人群，擴大了晚期患者的治療選擇，充實了免疫治療在TNBC患者中應用的循證醫學證據。但值得關注的是，國內尚無免疫檢查點抑制劑獲批用于晚期TNBC一線治療，且如何增強免疫應答、制訂個體化免疫治療組合方案以及提高產品可及性仍待解決（表1）。

表1 TNBC免疫治療相關大型臨床研究Tab.1 Large-scale clinical study on immunotherapy for TNBC

此外，隨著Trop-2 ADC藥物在晚期TNBC中嶄露頭角，如何通過免疫治療聯合ADC類藥物以達到更好的療效，破解現有的免疫治療聯合化療方案的困境也成為未來研究方向之一。2023年ESMO大會上公布的BEGONIA研究［24］隊列7的早期結果展示了Dato-DXd聯合度伐利尤單抗用于一線治療的高緩解率和可控的安全性，且無關PD-L1的表達情況。值得關注的是，BEGONIA研究正入組隊列8的群體，將探索該方案在一線治療PD-L1高表達晚期TNBC患者的療效和安全性，我們也期待該研究在未來能產生影響臨床實踐的結果。

目前國內其他靶向ADC類藥物的研究也如火如荼，并且一些也已亮相ESMO、ASCO大會，如針對B7-H4的新型DAR-6 ADC HS-20089，靶向 Nectin-4 ADC 9MW2821，靶向HER2 ADC RC48，靶向Trop-2 ADC SKB264等，均在TNBC患者中展現出其不錯的療效且治療安全可控。另外，關于HER3靶向ADC的臨床試驗也正在開展。ADC類藥物研發已然成為晚期TNBC解救治療的重點方向之一，期待未來涌現出更多ADC類藥物，登上國際舞臺。

探索基于分子分型的精準治療新模式也取得了重大突破。復旦大學附屬腫瘤邵志敏教授團隊首先基于中國人群數據繪制了多組學圖譜，并提出更為精細的“復旦分型”。隨后，基于“復旦分型”開展的FUTURE系列研究也接連問世。2023年ASCO年會上發布的FUTURE-SUPER研究［25］是一項針對晚期TNBC患者一線治療的隨機對照傘形Ⅱ期臨床試驗，旨在評估基于分子亞型和基因組標志物的精準治療在晚期TNBC患者一線治療中的療效。結果顯示，精準治療組的中位PFS獲益顯著（11.3個月vs5.8個月），其中免疫調節型即IM型（方案為白蛋白結合型紫杉醇聯合卡瑞利珠單抗和法米替尼）是mPFS獲益幅度最大的亞型（15.1 個月vs6.5 個月），后續高通量生物標志物分析也在推進中。4種亞型中基底樣免疫抑制型（BLIS）對免疫治療效果最差，預后也最差，該團隊針對此型也開展了研究［26］。其成果揭示了代謝物鳥苷二磷酸甘露糖（GDP-M）誘導HRD（同源重組缺陷）進而激活抗腫瘤免疫的具體機制，同時也探討了一種潛在治療策略，即聯合使用GDP-M、PARP抑制劑和抗PD-1免疫療法來治療HRD低評分的TNBC患者，深化了TNBC“精準治療”的理念。

晚期TNBC治療進展小結：

⑴ 化療依然是目前TNBC的基本治療方法。但隨著精準醫療的發展，越來越多的患者可以選擇在此基礎上聯合免疫治療或者靶向治療。

⑵ 在化療聯合免疫治療方面，部分臨床研究已經取得了陽性結果。但由于現有的臨床研究中納入人群不盡相同，其結果會存在差異。期待后續有更多臨床研究來進一步探索。

⑶ 新型ADC類藥物給TNBC患者帶來更多的治療選擇。

4 總結與展望

綜上所述，關鍵性臨床研究可能改變晚期乳腺癌臨床實踐［27］，未來更多可及的產品也將為患者帶來更多選擇。但目前還面臨重重挑戰：許多關乎耐藥性和生物標志物的問題未得到答復，優化乳腺癌診療模式正在路上。臨床實際中仍需貫徹“精準分類，精確分層”的理念，綜合考慮診療指南、專家共識、研究證據級別、藥物可及性、不良反應、安全性管理及患者意愿等因素，在充分評估治療風險和獲益的情況下，為患者提供科學合理的個體化治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

張思源：論文初稿撰寫，文獻檢索和總結；江澤飛：論文主題指導，文章審閱與修訂。