海南姜科植物藥用價值研究進展

劉小飛，林開文

（1.海南省婦女兒童醫學中心藥學部，海南 ?？?70312；2.海南醫學院兒科學院，海南 ?？?71199）

傳統中藥自古以來就被人類信賴并被用于預防和治療各種疑難雜癥，在改善人類的健康方面發揮了重要作用，現今隨著人類對中藥的有效性和安全性的認識普遍提高，具有多組分、多靶點的協同效應的植物源性的民族醫藥被廣泛研究其配伍規律，藥理活性成分和潛在治療機制以期更好地評估對疾病的療效。隨著中醫藥的研究和臨床實踐，中醫藥在治療疾病中較西藥治療療效獨特且不良反應小的優勢逐漸被人們所知，姜科植物的藥理藥效就是一個重要的實踐認識［1］。海南省位處熱帶區域，植物醫藥多樣豐富。中國四大南藥，檳榔、巴戟天、益智仁、砂仁，海南就主導90%以上的產量，而以益智仁和砂仁為代表的姜科植物兩味藥更是占據四大南藥中的“半壁江山”，重要的是在2020 年版的藥典中記載入藥的姜科植物，海南基本均有種植，這表明研究姜科植物的藥理活性化學成分和潛在疾病療效作用機制上具有地區和資源優勢［2］。這對姜科植物的研究能更好地推動海南姜科植物的作一概述小結，為海南姜科植物的開發、研究和臨床疾病治療用藥提供思路。種植產業，增加其產品附加值。綜上，本文就以海南姜科植物在相關疾病中的研究

1 海南入藥姜科植物資源

姜科，單子葉植物芭蕉目的一科，具有水平或塊莖根莖的多年生芳香草本植物，多葉或只開花。由約50 多個屬，1 600 種組成，主要分布在熱帶和亞熱帶地區，目前在中國發現大約有20 屬物種，其主要生長在中國東南部和西南部［3］。在2020 年藥典一部藥材和飲片部分記載以姜科植物入藥的藥材共有數十種，經過分析發現海南主產的姜科屬植物主要包括，姜黃（Curcuma LongaL）姜黃的干燥根莖、莪術（Curcuma phaeocaulisVaL）蓬莪術的干燥根莖、郁金（Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling）溫郁金的干燥塊根、益智（Alpinia oxyphyllaMiq）姜科植物益智的干燥成熟果實、草果（Amomum tsao-koCrevost et Lemaire）草果的干燥成熟果實、草豆寇（Alpinia katsumadaiHayata）草豆蔻的干燥成熟種子、高良姜（Alpinia officinarumHance）姜科植物高良姜的干燥根莖、紅豆蔻（Alpinia galangalWilld）大高良姜的干燥成熟果實、海南砂仁（Amomum longiligulareT.L.Wu）海南砂仁的干燥成熟果實、姜（Zingiber officinaleRosc）姜的新鮮根莖，此外不在藥典收載的入藥的姜科植物，海南也有種植［2］?？梢姾Ｄ辖浦参镔Y源豐富，并且國內外的研究表明，海南現有的主要姜科植物的有效活性成分具有潛在的研究和藥食價值，見圖1。

圖1 海南主要姜科屬植物活性成分與藥效價值Fig 1 Active ingredients and pharmacological value of the main ginger plants in Hainan

目前以姜科植物為研究對象并已知的具有藥理活性的化學成分，主要有揮發油、黃酮類、二苯庚烷衍生物、類黃酮、萜烯類、多糖等化合物成分［4］。揮發油類物質廣泛存在于芳香類植物源性醫藥中，在姜科植物常見于姜黃、莪術、益智、高良姜、草果、豆蔻類等。揮發油的存在使得姜科植物在驅蚊、止嘔、炎癥等疾病中發揮作用［5-7］。黃酮類化合物是中草藥化學成分中常見并有效治療疾病的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。在姜科植物中，廣泛存在的黃酮類化合物成分，或許是姜科植物自古以來就被人類得以治療眾多疾病的原因之一。而類黃酮，萜烯類，二苯基庚烷類擁有酚羥基等抗氧化結構，這使得其功能上具有抗氧化、清除自由基的功能，且大量研究也證明了這點［8-10］?；诖?，本文綜合了國內外對部分姜科植物藥理活性成分在相關疾病中的研究，探討姜科植物有效活性成分與疾病靶點的關聯，提高普通民眾和科學研究者對海南姜科植物強大的藥理活性成分的認識，為今后海南姜科植物進一步探索治療相關疾病或機體紊亂提供研究方向。

2 基于姜科植物藥理活性的藥用價值

2.1 消化系統相關疾病

盡管在臨床上，診斷、預防和治療消化系統相關疾病方面已經取得了重大進展，但它目前仍然是一個主要的健康問題，在中國，消化系統疾病中的胃腸疾病的發病率已經達到了20%左右［11］。輕微的疾病如胃食道反流、腹瀉、消化不良等，而嚴重的則表現為胃腸潰瘍、胃腸道出血甚至是胃腸癌癥等。姜科植物自古以來就被用于胃腸疾病的治療，現代藥理學研究證明，姜科植物所含活性化合物具有強效抗炎、抗氧化、抗癌和免疫調節特性可能是對抗各種胃腸道疾病潛在藥效機制。目前的研究中姜科植物，已發現有多種活性成分通過抑制炎癥和氧化應激和感覺神經末梢受體激活等藥效作用來治療和預防胃腸炎癥相關疾?。?2-14］。在前期的研究發現高良姜黃酮組分和二芳基庚烷組分別能在TLR4/NF-κBp65/COX-2 通 路 和TRPV1 受 體 途 徑上起到抗乙醇性/醋酸性胃黏膜損傷并保護胃黏膜細胞凋亡損傷［13-15］。高良姜素也已被證明對胃癌細胞具有抗癌特性，其作用與調節STAT3/ROS 軸、泛素羧基末端水解酶同工酶L1（Uch-L1）和谷胱甘肽s -轉移酶P（GSTP）誘導細胞凋亡和抑制細胞增殖有關［16］；姜黃30%乙醇提取物通過改善氧化應激和降低炎癥反應能夠減輕急性反流性食管炎大鼠的食道組織損傷，且姜黃中的姜黃素降低NF-κB 活化、氧化應激和內質網應激保護伊立替康所致腸黏膜損傷、對實驗性應激性胃損傷具有減少潰瘍面積和維持黏膜完整作用，其機制與內源性前列腺素、辣椒素敏感傳入神經釋放的CGRP 等神經肽以及神經末梢上的辣椒素受體TRPV1 激活有關［17-19］；含有草果成分的草果四味湯散通過改善SDD 模型所致腸道菌群的破壞，調節腸道菌群調節脾虛瀉［20］；砂仁中的揮發油成分可提高ZO-1 和occludin 蛋白表達，調節腸道菌群，通過腸肝軸抑制非酒精性脂肪性肝病，而對砂仁多糖攝入可以在一定程度上改善潰瘍性結腸炎的程度；研究發現在幽門螺桿菌感染炎癥、腸化生中，莪術二萜可阻斷NF-κB 信號通路，有效減少幽門螺桿菌誘導的促炎細胞因子的分泌［21，22］。在癌癥方面，姜黃素具有多種途徑來抑制胃癌的發展，如DNA 甲基化、組蛋白修飾、核因子紅細胞相關因子2，抑制JAK/STAT3 信號通路激活等［23，24］；莪術中β-欖香烯抗胃癌轉移與包括調節FAK/緊密連接蛋白-1 通路、調制所述miR-1323/CBL-B/EGFR 信號傳導軸信號轉導等有關［25，26］；益智仁提取物能夠介導抑制 PI3K/Akt 通路促進肝細胞癌（HCC）凋亡［27］；砂仁總黃酮、揮發油也能有效抑制MFC 細胞的增值，促進凋亡［28］。上述研究證明了姜科植物在對消化道疾病中確切的藥效，特別是對十大癌癥致死率排名第二、第三的胃癌、肝癌的療效的有效性，這為開發具有抗胃癌、肝癌藥物提供了實驗基礎。此外，潛在性地將姜科植物有效成分與消化系統癌癥疾病的化療藥物的聯合用藥會具有更好的潛在性、可用性和目的性使降低癌癥的發病率、復發率和副作用，除上述提及到的研究外，如姜黃素具有逆轉對人結腸癌細胞系HCT-8/5-FU 的多藥耐藥性的能力、莪術醇能抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（AKT）途徑，提高胃癌細胞對順鉑化療的敏感性起到抗癌作用等藥效［29，30］。

2.2 癌癥疾病

臨床上將腫瘤定義為人體、動物器官組織細胞在負面的內外源性的誘導下，從本身機體對細胞正常生長調控轉變為異常調節并在基因水平上，促使機體的某些器官或部位發生異常組織增生及不正常的分化而產生類似瘤狀物的新的組織。在近年來的相關報道中姜科植物在抗癌研究的藥效的有效性和相關機制被廣泛研究，包括但不僅限于前面所提到的消化系統的癌癥，也包括乳腺癌、肺癌，肝癌等死亡率較高的癌癥。Li 等［31］發現高良姜揮發油顯著抑制異種移植小鼠的肺癌生長；隨后Zhang等［32］發現草豆蔻中的山姜素能夠通過介導ROS/NF-κB/HIF-1α 軸依賴機制抑制乳腺癌的生長。此外高良姜中的高良姜素的抗癌活性在許多研究中被報道如介導p38 和AKT/NF-κB/mTOR 信號通路的調控，抑制喉癌、通過上調Bax 蛋白、P53 依賴的內源性凋亡途徑、上調DR5 蛋白，使caspase-3 和caspase-7 裂解水平升高并降低Akt 和p70S6K 的磷酸化水平等方式誘導誘導卵巢癌細胞凋亡［33，34］。姜黃以顯著的抗癌活性也得到了廣泛的研究。Zhang等［35］研究發現姜黃素通過降低ERK2 和Jun 基因的mRNA 表達水平，抑制ERK 和c-jun 的磷酸化進而抑制子宮內膜癌細胞增殖、通過下調LEF1 和下調MIR-19A 調節的CTGF 和上調CDKN1A 表達來發揮其對肝細胞癌腫瘤發生的保護作用［36］。有證據表明益智果實的乙醇提取物對乳腺癌細胞系、宮頸癌細胞系、肺腺癌細胞系、肝癌細胞系、胃癌細胞系和結腸癌細胞系均表現出較強的抗癌活性［37］；此外豆蔻素的抗癌活性的發現也為姜科植物抗癌作用提供了基礎，有研究發現豆蔻素介通過caspase-3/7和caspase-9 激活、PARP 切割和Mcl-1 表達下調并下調p-mTOR 和p-4EBP1 的表達水平抑制人肺腺癌A549 細胞和人鼻咽癌HK-1 細胞的轉移并誘導細胞凋亡［38］。眾所周知，姜科植物中的活性成分生物利用度和在血漿中的溶解度較差，而在抗腫瘤研究中不乏出現以運用納米技術（如納米懸浮液、膠束、納米粒、納米乳劑）、脂質體制劑、結合復合物等方式改變藥物傳遞系統提高溶解度［39］。因此這些方法可為姜科植物在腫瘤疾病或者其他疾病中的生物利用和藥效發揮的提高提供了理論基礎。

2.3 神經退行性疾病

神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森氏病和小腦萎縮癥等，是一系列以神經細胞死亡導致大腦結構，神經元結構和功能逐漸喪失為特征的疾病。氧化應激反應的激活是眾多神經退行性疾病的共同特征，姜科植物因其某些活性結構的抗氧化的特性注定了具有治療神經退行性疾病的藥效活性。研究發現姜黃素通過調節多種信號通路在神經退行性疾病中發揮積極的神經保護作用，如姜黃素治療通過減少前額葉皮層神經炎癥和氧化應激以及增加活的前額葉皮層神經元細胞數量來改善小鼠的空間工作記憶和焦慮樣行為等［40］；高良姜素可恢復Aβ 抑制的細胞有絲分裂和類器官生長而高良姜素的作用被有絲分裂抑制劑阻斷［41］。這表明高良姜素可能通過調節線粒體功能失調和線粒體吞噬治療阿爾茨海默病作用，此外高良姜素通過介導Nrf2/Keap1 途徑抑制神經元變性的能力［42］。這提示著高良姜素可能是潛在的治療帕金森病的藥物；益智仁能夠介導PI3K/Akt 途徑抑制氧化應激并增加線粒體膜電位抑制細胞凋亡改善AD［43］。腦缺血再灌注損傷早期的主要細胞凋亡，研究發現益智仁對大腦中動脈短暫性閉塞（MCAO）后3 天線粒體中通過抑制細胞色素C（CytC）、Smac/Diablo、凋亡誘導因子（AIF）從線粒體釋放到胞漿而對線粒體相關的細胞凋亡具有神經保護作用［44］。由此推測某些姜科植物成分在治療神經退行性疾病中具有有效的藥效作用，具體表現在抗氧化、抑制神經元變性、抗抑郁和抗炎作用等特性。

2.4 其他疾病

隨著人類對姜科植物藥效的逐漸認識，基于藥理活性，其藥用價值也不僅僅趨向于作為用于消化系統疾病、癌癥治療和神經性疾病等途徑體現，近年來姜科植物也已然成為具有巨大潛在能力的植物源性候選藥物。肺損傷，研究發現砂仁精油可通過TLR4/MyD88/NF-κB 途徑改善脂多糖誘導小鼠的急性肺損傷中的炎癥和氧化應激作用，莪術中的姜黃素和姜黃醇過自噬機制介導的減少膠原沉積而起到減輕肺纖維化，此外豆蔻素靶向髓細胞分化因子MD2 或選擇性抑制p38 的激活來預防內皮屏障功能障礙減輕lps 誘導的肺損傷、介導于MyD88和TRIF 的TLRs 通 路 抗 炎 癥 機 制［45-47］。血 管 性 疾病、糖尿病及相關疾?。篈bukhalil 等［48］發現高良姜素能夠調節氧化應激、炎癥和細胞凋亡來減輕糖尿病心肌病、Kalhotra 等［49］發現單獨或與胰島素組合使用高良姜素可降低糖尿病患者的血糖水平并改善骨骼肌健康，延緩糖尿病的發展；砂仁黃酮類成分、萜類化合物在體內、外均表現出良好的抗氧化和降糖活性；此外還發現姜黃素在心肌梗死、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、腦卒中和糖尿病心血管并發癥等心血管疾病中具有潛在的療效［50］。疼痛：大量的研究表明，姜科植物具有抗疼痛的藥效，能在抗炎鎮痛方面起到潛在治療作用，前期研究發現高良姜黃酮類化合物及二苯基庚烷類能夠對抑制TRPV1 途徑抗乙醇誘導的急性胃黏膜損傷的炎性疼痛［14，15］；高良姜素對骨性關節炎引起的疼痛也有一定的抑制作用的藥效［51］；此外姜黃素能夠減輕術后疼痛、內臟痛和糖尿病痛敏反應［52］。衰老：衰老的大腦會出現線粒體功能障礙和以ATP 形式存在的能量供應的減少等現象，而有研究表明姜黃素通過調節核因子PGC1DNA 蛋白介導改善速衰老小鼠線粒體膜電位和ATP，并恢復線粒體融合，減輕小鼠卵巢衰老、升級胚胎發育、改善卵巢激素促進卵母細胞成熟和受精、提高SIRT1和SIRT3基因的表達及降低與衰老相關的氧化應激和細胞死亡［53，54］；也 有 研 究 證 明 益 智 仁 提 取 物 顯 著 降 低 了D-半乳糖誘導大鼠衰老膠原沉積和纖維化，改善心臟纖維化，抑制心臟肥大信號機制以減輕心室肥大，這表明智仁提取物可能是預防與衰老相關的心臟纖維化的潛在治療劑，并且發現通過激活長壽因子SIRT 1 和 通 過 PPARα/PGC-1α 的 激 活 促 進SIRT1介導的功能抑制衰老大鼠心肌細胞凋亡［55，56］；此外姜黃處理的老年大鼠前額皮質（PFC）和基底外側杏仁核的CA1 和CA3 區域（BLA）的錐體神經元的樹突棘密度和樹突長度顯著增加［57］。這表明姜黃能夠在改善邊緣系統和識別記憶的神經元形態惡化的衰老過程。

3 問題與展望

隨著人類對中醫藥的保健、預防和治療疾病的安全、有效性的認識的普遍提高，尤其在抗擊新冠肺炎疫情以來，中醫藥的運用和確切的療效，更進一步地證明中醫藥在防治疾病的特色優勢。上述的眾多研究證明了藥用姜科植物在相關疾病研究中的療效，包括但不限于上述所列出的研究，見圖2。這為姜科植物作為醫藥補充劑的后續研究和開發提供了大量的基礎理論和研究方向。綜上所述，姜科植物是一類具有在臨床上有效發揮抗眾多疾病的藥食同源的植物，針對于它們的藥效成分，建議進行進一步的分離和臨床研究分析，以確證姜科植物的有效成分及靶向治療機制途徑為探索姜科類作為植物源性藥物在保健、預防和治療的遠大前景提供研究基礎和理論依據。海南作為中國唯一的熱帶省份，有著豐富多樣的熱帶藥用姜科植物資源，在植物源性藥物的開發利用和資源的經濟發展的物質基礎的基礎下，研究姜科植物藥用價值，在疾病療效中確定疾病治療有效組分和靶點，結合海南省以南藥資源促進經濟發展的物質基礎和熱帶植物開發利用，為海南姜科植物的開發、研究和臨床疾病治療用藥提供思路，進一步為海南姜科植物的有效利用和開發提供依據與保障，推動海南姜科植物的保護和產業種植，增加植物源性姜科藥物產品的附加值。

圖2 海南主要姜科植物在疾病中研究分析Fig 2 Research and analysis of major ginger plants in diseases in Hainan

作者貢獻度說明：

劉小飛：檢索整理文獻、起草論文、整理文獻；林開文：選題、提供項目基金支持、修訂論文、終審論文、指導性支持。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。