基于SEER數據庫的乳腺髓樣癌預后分析及預測模型構建

陳勇 許正 丁錦華

乳腺髓樣癌（medullary breast carcinoma，MBC）是一種罕見的浸潤性乳腺癌亞型，發病率較低，不到所有乳腺惡性腫瘤總數的5%[1-2]?；诮M織學特征可將MBC 分為典型乳腺髓樣癌（typical medullary breast carcinoma，TMBC）和不典型乳腺髓樣癌（atypical medullary carcinoma of the breast，AMCB）[3]。MBC 通常采用Ridolfi 標準進行診斷，其中TMBC 的診斷要點包括：（1）主要呈現細胞合胞生長,模式占比超過75%；（2）在顯微鏡下表現為包膜完整且邊界清晰；（3）無導管內成分；（4）中度至顯著的彌漫性單核細胞間質浸潤；（5）核級別為1 或2；（6）無微小腺樣特征。如果符合第一要點，并且存在最多2 個非典型特征，則可以診斷為AMCB[4]。盡管MBC 的免疫組化結果通常以三陰性表型為主，但過去的研究表明，與浸潤性導管癌（invasive ductal carcinomas，IDC）相比，MBC 具有較好的預后[5-8]。臨床關于TMBC 和AMCB 的預后仍存在爭議。Jensen 等[9]對丹麥一家醫院24 年內的60 例MBC 病例進行了回顧性研究，結果表明，與AMCB 相比，TMBC表現出較好的生存優勢。Mateo 等[10]基于美國全國癌癥數據庫（national cancer database，NCDB）進行的研究結果顯示，相比于TMBC，AMCB 在臨床表現、治療和預后方面沒有明顯的差異，但未就不同地區、不同人群差異展開研究。本研究基于美國國家癌癥研究所監測、流行病學及結局項目（the surveillance,epidemiology and end results，SEER）數據庫信息比較TMBC 與AMCB的臨床病理特征和生存差異，構建和驗證MBC 患者的預后預測模型，為MBC 患者提供更加個體化的治療決策支持，從而改善患者的預后和生存質量。

1 資料和方法

1.1 資料來源和納排標準 收集SEER 數據庫（https://seer.cancer.gov/seerstat/）中2004 年1 月1 日至2017 年12 月31 日診斷為MBC 的2 174 例患者資料，其中TMBC 2 017 例，AMCB 157 例。納入標準：（1）年齡＞20歲；（2）經病理學診斷為MBC（ICD-O-3 代碼為8510/3、8512/3、8513/3）；（3）原發部位為乳腺；（4）原發側為單側。排除標準：（1）美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、淋巴結狀態信息未知者；（2）死亡或尸檢時診斷為乳腺癌的患者。鑒于SEER 數據庫在2010 年之前不包含人類表皮生子因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）信息，為了確保樣本量足夠充分，將HER2 信息未知的患者也納入到研究中。該研究資料來源于開放獲取數據庫，免除倫理審批。

1.2 統計學處理 采用SPSS 25.0 和R 4.2.2 統計軟件。計數資料用頻數和構成比表示，采用χ2檢驗比較兩組患者的人口統計學和臨床病理特征差異。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用log-rank 檢驗分別比較兩組患者總生存期（overall survival，OS）和乳腺癌特異生存期（breast cancer-specific survival，BCSS）的差異。采用Cox單因素回歸分析影響MBC患者OS的危險因素，計算風險比（hazard ratio，HR）以及相應的95%CI，采用Cox 多因素回歸分析獨立危險因素，采用列線圖構建預后模型。繪制ROC 曲線和校準曲線評估預測模型的效能和準確度，使用決策曲線（decision curve analysis，DCA）評估預測模型在不同閾值下的決策效果，比較預測模型和AJCC 分期系統預測的凈收益。在單因素分析中，綜合考慮統計顯著性和實際意義，雙側P＜0.10 為差異有統計學意義，其余雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TMBC 和AMCB 患者臨床病理特征比較 2 174例MBC 患者中，TMBC 患者2 017 例（7.22%），AMCB 患者157 例（92.78%）。 兩組患者的年齡、性別、婚姻狀況、種族、原發側、分級、AJCC 分期、淋巴結狀態、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2 狀態、手術、放療、化療和腫瘤大小等臨床病理特征比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 TMBC 與AMCB 患者臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 TMBC 和AMCB 患者的生存比較 生存曲線分析結果顯示，兩組患者OS 和BCSS 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖1。亞組分析結果顯示，在腫瘤直徑＞5 cm 的亞組中，AMCB 患者OS 較差（P＜0.05），見圖2。

圖1 兩組患者總生存期和乳腺癌特異生存期比較（A：總生存期；B：乳腺癌特異生存期）

圖2 兩組患者總生存期的亞組分析（A：年齡＜50 歲；B：年齡≥50 歲；C：已婚；D：未婚；E：淋巴結陽性；F：淋巴結陰性；G：腫瘤直徑＜2 cm；H：腫瘤直徑為2～5 cm；I：腫瘤直徑＞5 cm；J：HER2 陽性；K：HER2 陰性；L：HER2 未知）

2.3 MBC 患者預后模型的構建和驗證 將MBC 患者按7∶3 的比例隨機分配到訓練組和驗證組，兩組臨床病理特征比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。對訓練組患者變量進行單因素分析，結果發現年齡、婚姻狀況、原發側、AJCC 分期、淋巴結狀態、PR、放療、化療和腫瘤大小等9 個因素與患者OS 有關（均P＜0.10），見表3。多因素分析結果顯示，年齡、婚姻狀況、AJCC 分期、淋巴結狀態、化療和腫瘤大小是影響MBC 患者OS 的獨立危險因素（均P＜0.05），見表4?；谶@些獨立危險因素構建預測MBC 患者1、3 和5 年OS 的列線圖，見圖3。

圖3 乳腺髓樣癌1、3、5 年總生存率的列線圖

表2 訓練組和驗證組的臨床特征比較[例（%）]

表3 影響MBC 患者OS 的單因素分析

表4 影響MBC 患者OS 的多因素分析

2.4 模型預測效能的評價 預測1、3、5 年OS 的ROC曲線顯示，訓練組AUC 分別為0.844、0.777 和0.727，驗證組AUC 分別為0.891、0.675 和0.714。見圖4。訓練組和驗證組1、3、5 年OS 的校準曲線結果顯示，模型的預測結果與實際觀察結果具有良好的一致性，見圖5。DCA 表明，該預測模型能夠在不同患者風險閾值下評估其性能，進而確定最佳決策，見圖6。

圖4 列線圖預測1、3、5 年總生存率的ROC 曲線（A：訓練組；B：驗證組）

圖5 列線圖預測總生存率的校準曲線（A：訓練組1 年總生存率；B：訓練組3 年總生存率；C：訓練組3 年總生存率；D：驗證組1 年總生存率；E：驗證組3 年總生存率；F：驗證組5 年總生存率）

圖6 列線圖預測總生存率的決策曲線（A：訓練組1 年總生存率；B：訓練組3 年總生存率；C：訓練組3 年總生存率；D：驗證組1 年總生存率；E：驗證組3 年總生存率；F：驗證組5 年總生存率）

3 討論

MBC 在臨床上較為罕見，既往研究證明MBC 預后要優于其他的乳腺癌組織學類型[11]。1977 年Ridolfi 明確了MBC 的定義，并提出了TMBC 和AMCB 明確的診斷標準（6 項基本標準）[4]。由于MBC 發病率低，其中AMCB 更是罕見，因此獲取足夠樣本量非常困難。目前關于這兩者的研究相對較少，且對其預后差異仍存在爭議。SEER 數據庫數據來源廣泛且收錄了多維度數據，可滿足MBC 的預后研究。本研究顯示，TMBC 與AMCB 在臨床病理特征、OS 以及BCSS 方面比較，差異均無統計學意義。以部分臨床病理特征作為自變量進行亞組分析。結果顯示，在年齡、婚姻狀況、HER2狀態和淋巴結狀態等亞組中，兩組患者的OS 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。但對于腫瘤直徑＞5 cm 的亞組，TMBC 患者的預后明顯優于AMCB（P＜0.05）。需要注意的是，由于亞組的樣本數量不足，因此該結果并不一定可靠。Mateo 等[10]利用NCDB數據庫將IDC 作為參考點，比較了TMBC 與AMCB 的OS，結果顯示TMBC 與AMCB 在預后方面相似，并且都優于IDC。值得一提的是，該項研究隨訪期長達10年，但并未涉及BCSS 的分析，也未進行亞組研究。在最近的一項研究中，Qin 等[12]利用SEER 數據庫分析了激素受體狀態對MBC 患者預后的影響，結果顯示激素受體陰性的AMCB 患者，生存率明顯低于TMBC 患者。這種差異很可能是由于樣本篩選條件的不同所致。本研究在兩者生存情況沒有明顯差異的前提下進一步進行亞組分析，并證實AMCB 和TMBC 患者的預后相似?；谶@一結論，本研究將兩組患者合并起來以分析MBC 的危險因素并構建用于預測預后的列線圖。列線圖可以通過整合多種臨床變量來計算產生臨床事件的概率，已被發現優于腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis，TNM）分期系統[13-15]。本研究中，年齡較小且淋巴結陰性的患者表現出較好的預后，這與Dai 等[16]的研究結果一致。單因素和多因素分析顯示，AJCC 分期是影響OS 的獨立危險因素，分期越高，預后風險也越高。殷清華等[17]對38 例MBC 患者的分析顯示，腫瘤直徑＜2 cm 和＞5 cm 的患者生存率要略高于2～5 cm 的患者，但本研究發現生存風險與腫瘤大小呈正相關，這可能是樣本量不同所致?；橐鰻顩r是OS 的獨立危險因素。Ding 等[18]通過SEER 數據庫分析了婚姻對乳腺癌預后的影響，結果顯示已婚患者無論之前的婚姻狀況如何，OS 和BCSS 均優于未婚患者。同時，Guan 等[19]的研究指出未婚患者在心血管死亡風險上相較已婚患者要高。此外，ER 和PR 陽性通常被認為是乳腺癌預后良好的因素，因為患者可能從內分泌治療中獲益[20-23]。但本研究結果表明，ER 和PR 的狀態與患者預后無關。放療和化療都是治療浸潤性乳腺癌不可或缺的手段。Lim 等[24]的多因素分析結果顯示，化療能夠顯著改善MBC 患者OS（P=0.007）和BCSS（P=0.009），但在腫瘤直徑較大（＞2 cm）的患者中，化療效果受到限制。Aihara 等[25]的研究指出，ER和HER2 陰性的MBC 患者死亡風險約為IDC 患者的一半。此外，術后化療被證實能夠有效降低患者的死亡率和復發率。但在Dai 等[16]的研究中，無論是放療還是化療，均與MBC 患者預后無關。本研究發現，化療對MBC 患者的預后可起到改善作用，而放療與預后無關。使用Cox 回歸模型對MBC 患者的OS 進行單因素和多因素分析，結果發現年齡、婚姻狀況、AJCC 分期、淋巴結狀態、化療以及腫瘤大小均是影響OS 的獨立危險因素；并由此建立MBC 患者預后的預測模型。ROC曲線和校準曲線都表明列線圖對患者1、3 和5 年OS有良好的預測能力，DCA 分析顯示列線圖的臨床應用價值優于AJCC 分期。

本研究還存在一定局限。首先，由于SEER 數據庫中沒有關于內分泌治療、靶向治療和化療方案的具體信息，因此模型無法為MBC 患者提供更全面的治療方案。其次，由于排除了一些信息不完整的患者，研究可能存在選擇偏倚，并且也會對樣本量造成限制。未來仍需利用更大規模的樣本，并綜合考慮更全面的臨床病理特征和治療方案，以構建更為理想的預測模型，從而為MBC 患者提供個體化的治療方案。