雙能量CT 列線圖預測甲狀腺乳頭狀癌大容量中央區淋巴結轉移的臨床價值

陳春妙 林桂涵 陳煒越 應海峰 程楓 紀建松

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是一種常見的甲狀腺腫瘤，約占所有甲狀腺癌新發病例的90%[1]。大多數PTC 有相對惰性的生物學行為且預后良好，但仍有30%～80%的患者在確診時便存在中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM），這被證實是導致高復發率和低生存率的獨立風險因素[2-3]。近年來，隨著個體精準化治療理念的提出，臨床上對于PTC 患者頸部淋巴結的管理方式也逐漸由單一狀態開始向多元性特征（如數量、位置、大小及比例等）轉變，這其中以淋巴結轉移數量最為關鍵。根據淋巴結轉移數量的不同，CLNM通常分為小容量（≤5 枚）和大容量（＞5 枚）轉移[4-6]。先前研究表明，術前診斷大容量CLNM 的患者，建議進一步行預防性頸側區淋巴結清掃術或輔助性131碘治療；而對于小容量CLNM 的患者，僅需常規術后隨訪即可[7-8]。此外，2017 年美國甲狀腺協會（American thyroid association，ATA）指南提出小容量與大容量CLNM 的PTC 患者在術后復發率上存在明顯差異，中位數分別為2%和19%[9]。因此，術前準確識別PTC 是否發生大容量CLNM 對于臨床決策和預后預測至關重要。在臨床實踐中，由于頸部解剖復雜以及氣管內氣體干擾等因素，超聲或CT 對CLNM 的檢出率并不理想[10-11]，因此預防性中央區淋巴結清掃術已作為PTC 患者的標準術式，但這也增加了甲狀旁腺功能減退和喉返神經損傷的風險[12]。與常規CT 相比，雙能量CT 能夠運用多參數、多維度分析定量模式，量化反映組織的化學成分信息和血流動力學特點，從而為疾病鑒別和預后評估提供重要依據[13]。本研究旨在探討基于雙能量CT 的列線圖在術前預測PTC 患者大容量CLNM 的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集溫州醫科大學附屬第五醫院2017 年9 月至2022 年12 月收治的術前接受雙能量CT 檢查的甲狀腺腫瘤患者。納入標準：（1）經術后病理檢查證實為PTC；（2）接受中央區淋巴結清掃術；（3）臨床病理資料完整。排除標準：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）多發、雙側性PTC；（3）原發腫瘤在CT 圖像上顯示不清或最大徑＜5 mm。最終共納入274 例患者，根據淋巴結清掃結果，將患者分為大容量（＞5 枚）CLNM 組（76 例）和小容量（≤5 枚）CLNM 組（198 例）。隨后按7∶3 的比例將274 例患者隨機分配到訓練集（192 例）和驗證集（82 例）。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2023-145 號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 采用德國西門子公司SOMATOM FORCE 雙源CT 掃描儀，掃描范圍從顱底到主動脈弓。首先在單能模式下進行常規平掃，參數如下：管電壓120 kV，管電流169 mAs，層厚3.0 mm，間距3.0 mm。平掃結束后，使用雙筒高壓注射器經肘靜脈注射碘海醇[通用電氣藥業（上海）有限公司，含碘350 g/L，國藥準字：H20000599）]，注射速率2.5～3.0 mL/s，總量1.5 mL/kg；在開始注射后25 和60 s 分別采集動脈期和靜脈期圖像。增強掃描開啟雙能量模式，參數如下：A 球管管電壓80 kV，管電流105 mAs；B 球管管電壓150 kV（附加0.6 mm 錫板濾過），管電流58 mAs，開啟實時自動管電流調制技術，準直器192×0.6 mm，螺距0.6，轉速0.5 s/r，層厚1.5 mm，間距1.5 mm。

1.3 CT 常規檢查所見特征分析 由工作經驗豐富的甲狀腺外科主任醫師和放射科副主任醫師各1 位在不知道患者分組情況下分析CT 常規檢查所見特征，包括腫瘤最長徑、腫瘤位置、有無包膜外侵犯、有無鈣化。當2 位意見存在分歧時，通過協商達成一致。

1.4 雙能量CT 參數測量 將所有患者的80 和150 kV圖像傳送至西門子后處理工作站（軟件版本syngo.via VB20），由1 位工作經驗豐富的放射科副主任醫師勾畫腫瘤感興趣區（region of interest，ROI）。勾畫標準如下：（1）應至少包括腫瘤最大層面的2/3；（2）盡量避開鈣化、囊變、壞死及正常甲狀腺組織等；（3）勾畫3 次取平均值。在“VNC”模式下獲取碘濃度（iodine concentration，IC）。為降低個體循環差異對測量結果的影響，將ROI 復制到與腫瘤同層面的頸動脈內，通過兩者的比值計算得到標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC），公式如下：NIC=IC病灶/IC頸動脈；隨后在“Rho/Z”程序中以相同步驟獲得標準化有效原子序數（normalized effective atomic number，nZeff），公式如下：nZeff=Zeff病灶/Zeff頸動脈。此外，在“Mono+”程序中，通過獲得腫瘤在40 和70 keV 的CT 值，計算得到能譜曲線斜率（slope of the spectral Hounsfield unit curve，λHU），公式如下：λHU=（CT40keV-CT70keV）/30。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0 和R 統計軟件（版本4.1.2，https://www.r-project.org/）。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。使用單因素和多因素logistic 回歸分析確定影響PTC 患者大容量CLNM 的獨立危險因素。繪制ROC 曲線對列線圖的診斷效能進行評價，并計算AUC、靈敏度和特異度。訓練集和驗證集AUC 的比較采用Delong 檢驗。使用“rms”包繪制校準曲線，以Hosmer-Lemeshow 檢驗評價列線圖的穩健性。為了進一步驗證其臨床實用性，使用“rmda”包進行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），計算不同閾值概率下的凈效益。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料及常規CT 特征比較 訓練集和驗證集中PTC 患者大容量CLNM 的發生率分別為27.60%（53/192）和28.05%（23/82）。訓練集中小容量CLNM 組與大容量CLNM 組年齡、腫瘤最長徑及包膜外侵犯比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而性別、腫瘤位置及鈣化比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1；驗證集中，兩組間僅包膜外侵犯比較差異有統計學意義（P＜0.05），性別、年齡、腫瘤最長徑、腫瘤位置及鈣化等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表1 訓練集中兩組患者臨床及常規CT特征比較

表2 驗證集中兩組患者臨床及常規CT特征比較

2.2 訓練集中兩組患者雙能量CT 參數比較 大容量CLNM 組PTC 的動脈期NIC、λHU、nZeff及靜脈期NIC 明顯高于小容量CLNM組（均P＜0.05），而兩組靜脈期λHU和nZeff比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 訓練集中兩組患者雙能量CT參數比較

2.3 模型構建及效能評價 將單因素分析中P＜0.05的特征納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示腫瘤最長徑、包膜外侵犯、動脈期NIC、動脈期λHU及動脈期nZeff是預測大容量CLNM 的危險因素，見表4。合并上述5 個指標建立聯合預測模型，并繪制列線圖，見圖1。ROC 曲線分析結果顯示，訓練集AUC、靈敏度及特異度分別為0.936、0.887、0.871；驗證集AUC、靈敏度及特異度分別為0.912、0.871、0.808，見圖2A～B。DeLong 檢驗顯示訓練集和驗證集AUC 比較，差異無統計學意義（P=0.496），提示該列線圖性能穩健。校準曲線顯示列線圖對大容量CLNM 的預測概率和實際結果有較好的一致性，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示訓練集（χ2=6.173，P=0.628）和驗證集（χ2=6.792，P=0.559）均具有較好擬合度，見圖2C～D。DCA 結果表明，當閾值概率為0.1～1.0 時，使用列線圖預測PTC 患者大容量CLNM 的凈收益大于完全干預或完全不干預的方案，見圖2E～F。

圖1 預測PTC 患者大容量CLNM 發生概率的列線圖

圖2 列線圖的ROC 曲線、校準曲線及決策曲線（A：訓練集列線圖的ROC 曲線；B：驗證集列線圖的ROC 曲線；C：訓練集列線圖的校準曲線；D：驗證集列線圖的校準曲線；E：訓練集列線圖的決策曲線；F：驗證集列線圖的決策曲線

表4 多因素logistic回歸分析結果

3 討論

既往研究指出，年齡較小的PTC 患者更容易出現CLNM[14-15]，與本研究結果相符。通常情況下，女性患者比男性患者更容易患PTC，但后者發生CLNM 的風險更高[16]。盡管在本研究中，這種差異并未達到統計學意義，但結果仍呈現出這一趨勢。然而，有關腫瘤位置與CLNM 之間的關系尚存在爭議。王曉慶等[17]研究顯示，當PTC 位于甲狀腺下極時，CLNM 的發生率明顯增加。但本研究并未觀察到腫瘤位置與CLNM 數量之間的明顯相關性，這可能是由于不同研究中的患者群體和樣本量等因素的差異所致。腫瘤最長徑已被廣泛證實與PTC 患者是否發生CLNM 存在顯著正相關，即腫瘤最長徑越大，發生CLNM 的風險越高[14-17]。本研究結果也證實了這一結論（P＜0.01）。本研究還發現大容量CLNM 組PTC 患者更容易觀察到包膜外侵犯，這與Wen 等[18]研究結果一致。分析原因可能是因為甲狀腺周圍存在廣泛而密集的淋巴網結構，當腫瘤突破包膜并呈浸潤性生長時，癌細胞極易通過這些結構進一步侵入淋巴結并發生轉移[19]。

腫瘤內部微血管生成和持續血流供應通常是其發生轉移的驅動力。此前已有研究證實，IC 與微血管密度之間呈顯著正相關[20]，因此IC 可作為間接反映腫瘤血流灌注的定量指標。而NIC 是對IC 的校正結果，它能夠減少個體之間循環差異的影響，更準確地反映腫瘤對碘的攝取能力[21]。在本研究中，大容量CLNM組PTC 患者的動脈期和靜脈期NIC 均高于小容量CLNM 組，可能是由于淋巴管內皮細胞的大量增殖和遷移，促進了更多的腫瘤新生血管生成，從而導致碘的積聚效應更為顯著。能譜曲線是通過測量不同keV值下每個組織對應的CT 值而生成的，它能夠揭示組織的質量吸收系數與不同能量之間的關聯。在本研究中，與小容量CLNM 組相比，大容量CLNM 組PTC 患者表現出更高的λHU，這種差異可以解釋為不同腫瘤具有不同的成分或組織。nZeff是區分不同物質組成成分的重要指標，腫瘤內部組織越密集，nZeff越高[22]。本研究發現大容量CLNM 組PTC 患者的nZeff明顯高于小容量CLNM 組，推測可能是隨著腫瘤的進展，腫瘤組織中細胞核和細胞質的比例以及大分子蛋白質的含量提高，從而導致細胞密度增加。此外，本研究還發現動脈期參數的差異要高于靜脈期參數，分析原因可能是由于頭頸部腫瘤的強化特點多為速升平臺型，即在動脈期時腫瘤內部血流供應差異更為顯著，因此更能準確地反映PTC 的生物學特征[23]。

本研究還存在一些局限性：（1）這是一項單中心回顧性研究，存在不可避免的選擇性偏倚；（2）本研究的樣本量較少，未來需要通過來自多個中心的更大隊列以及前瞻性研究來驗證；（3）盡管PTC 患者大容量CLNM 的發生概率可以用相應的公式計算獲得，但本研究中的ROI 仍是采用人工勾畫，這在臨床實踐中會耗費時間和勞動力；（4）本研究建立的列線圖側重于篩選大容量CLNM 的PTC 患者，而對于小容量CLNM的患者未進一步對數量進行細分，可能影響了該部分患者的精準化治療。

綜上所述，本研究根據腫瘤最長徑、包膜外侵犯、動脈期NIC、動脈期λHU及動脈期nZeff建立的列線圖模型可作為術前評估PTC 患者發生大容量CLNM 概率的工具，輔助臨床作出治療決策，實現個體化精準醫療。