移植前1日雌二醇濃度變化對凍胚移植妊娠結局的影響

王金娟,哈靈俠,杜玉冬,3,屈瀟瀟

輔助生殖技術(ART)作為不孕不育癥的最為有效的治療手段之一,極大地改善了目前生育力低的困境,解決了不孕不育夫婦實現妊娠的愿望。凍胚移植(FET) 技術是ART較常用的一種,不但可以減少卵巢的過度刺激,增加臨床妊娠率,還可以減少患者的經濟負擔,保障了ART治療的安全性[1]。研究報道我國FET妊娠率為 38.60% ～68.42%[2],影響其妊娠結局的因素有多種,雌二醇(E2)通過增加子宮動脈血流,改善子宮內膜容受性,成為影響其妊娠成功率的主要因素之一。然而,目前關于E2與FET妊娠結局的關系眾說紛紜,因此,本研究旨在探討在FET周期中,自然周期方案(NC)及激素替代周期方案(HRT)進行內膜準備時E2水平與妊娠結局之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年1月就診于寧夏醫科大學總醫院生殖醫學中心360例不孕患者作為研究對象。

1.1.1 納入標準 ①經臨床診斷為不孕癥患者;②年齡<45歲患者;③不孕原因為盆腔輸卵管因素或男方因素;④采用NC或者HRT方案進行內膜準備患者;⑤移植1～2枚胚胎,至少包括1枚優質胚胎患者。

1.1.2 排除標準 ①夫妻雙方任何一方染色體有異?；颊?②合并子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥等患者;③因子宮畸形、宮腔粘連、免疫因素等其他原因導致的不孕患者。

1.2 研究方法

1.2.1 內膜準備方案 根據患者意愿及身體情況,給予NC、HRT方案進行內膜準備。

1.2.1.1 NC方案 月經周期的第10天開始,經陰道超聲監測卵泡發育大小及子宮內膜的厚度,當卵泡直徑≥14 mm時,檢測血黃體生成素(LH)、E2、孕酮(P)水平,當出現LH峰時,監測卵泡大小,當卵泡直徑為18～20 mm以上時,給予HCG 2 000 U,破卵后給予黃體酮支持進行內膜轉化,轉化后的第4天進行FET。

1.2.1.2 HRT方案 在月經周期的第2～5天開始給予外源性補充戊酸雌二醇片,用藥10～12 d后經陰道超聲監測子宮內膜厚度,當子宮內膜厚度≥8 mm時,給予黃體支持藥物進行內膜轉化,模擬生理排卵狀態下的內膜種植窗,于第6天時行FET。

1.2.2 胚胎評分 根據伊斯坦布爾共識[3]進行胚胎評估,寧夏醫科大學總醫院生殖醫學中心將胚胎來源為2PN ,D3卵裂期為6～10細胞的Ⅰ、Ⅱ級胚胎定義為優質胚胎,其余均為非優質胚胎。選擇D3的優質胚胎繼續培養至D5、D6形成囊胚,根據Gardner囊胚評分系統對囊胚[4]進行分級,將≥3BB的胚胎定義為優質囊胚。

1.2.3 妊娠結局判斷標準 胚胎移植后28～30 d經陰道超聲檢測可見妊娠囊及原始心管搏動者為臨床妊娠。本研究共納入360例不孕患者,根據E2濃度分為3組,A組移植前1日E2≥100 pmol/L(n=244),B組移植前1日E2 <100 pmol/L(n=48),C組移植前1日E2 <100 pmol/L+HCG(n=68)。隨訪并分析3組患者的生化妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率及活產率。

2 結果

2.1 3組患者一般資料的比較 比較3組患者的年齡、不孕類型、不孕年限、BMI、基礎性激素、AMH等發現差異均無統計學意義(P>0.05),黃體酮日E2、移植前1日E2、移植日E2,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者妊娠結局的比較 3組患者的生化妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率及活產率差異均無統計學意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率和活產率差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3 NC方案對妊娠結局的影響 3組患者的生化妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率及活產率差異無統計學意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 NC方案對妊娠結局的比較[n(%)]

2.4 HRT方案對妊娠結局的影響 3組患者的生化妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率及活產率差異無統計學意義(P>0.05),3組患者的臨床妊娠率差異有統計學意義(P<0.05),表4。

表4 HRT方案對妊娠結局的比較[n(%)]

3 討論

隨著ART的發展,FET越來越普遍,目前我國FET的妊娠率為38.60%～68.42%[2],關于影響FET妊娠成功率的因素尚未形成一致的認識。本研究通過回顧性分析360例接受FET助孕治療的患者的妊娠結局,探討E2濃度、FET方案以及內膜準備時添加HCG等因素對妊娠結局的影響。

本研究結果顯示移植前1日E2 <100 pg/mL時,臨床妊娠率為18.75%,移植前1日E2 >100 pg/mL時,臨床妊娠率為45.49%,妊娠組的血清E2濃度顯著高于未妊娠組,提示正常水平的E2對FET妊娠結局有重要意義。早期有文獻報道[5]通過對333個FET周期時發現E2濃度為100～500 pg/mL區間時,妊娠率較高,為40%～42.5%。樊艷玲[6]等研究顯示800例接受FET的不孕癥患者中,臨床妊娠組的E2濃度顯著高于未妊娠組(P<0.05)。國外也有文獻報道,Ramezanali等[7]通過5 471例患者發現E2 >100 pg/mL ,臨床妊娠率為 91.9%,活產率為 77.4%。因此,正常含量的E2是胚胎發育所必需的條件[8],改善血清E2濃度對提高FET患者的臨床妊娠率有重要臨床價值。

本研究顯示,FET周期中對于E2較低的患者,給予小劑量的HCG可以顯著提高臨床妊娠率,提示HCG在FET周期中的重要作用。HCG主要由分化的合體滋養細胞分泌,是一種由α、β亞基組成的糖蛋白激素,具有促進黃體生長、胎盤形成、絨毛發育和E2、P分泌的作用,是維持妊娠所必需的關鍵胚胎信號[9-10]。但目前關于HCG在FET內膜準備時添加是否可以改善妊娠結局尚無統一觀點。有文獻報道[11]在491個FET 周期中,分為常規組 339 個周期和 HCG 組152個周期,結果提示著床率顯著升高,臨床妊娠率、活產率等均有所提高。而一項前瞻性研究[12]將300例FET患者分為黃體支持添加HCG組和常規黃體支持組,結果顯示2組的胚胎種植率、臨床妊娠率、自然流產率差異均無統計學意義(P>0.05),存在差異的原因可能是研究中沒有將E2的濃度作為變量單獨處理。在本研究中,通過對E2濃度的分類,發現添加HCG組臨床妊娠率顯著高于常規組,提示HCG可能增加胚胎著床的潛能。但本研究樣本例數少,缺乏代表性,故黃體支持時添加HCG與妊娠結局的關系仍有待進一步研究。

本研究結果提示FET內膜準備時無論是NC方案還是HRT方案,E2<00 pg/mL時的臨床妊娠率明顯降低,且E2<100 pg/mL+HCG組的臨床妊娠率與E2 >100 pg/mL的臨床妊娠率相當,提示FET中這兩種方案對妊娠結局沒有影響。關于FET中NC方案和HRT方案對妊娠結局的影響,目前已發表的大量相關研究證實,2種方案對妊娠結局沒有影響。早期有文獻報道[13]通過調查1 677個接受FET助孕治療的患者的妊娠結局,發現NC方案和HRT方案活產率、臨床妊娠率及流產率均無顯著差異。另有學者[14]回顧性分析了3 400個單囊胚移植的PGT-FET周期,研究發現NC方案和HRT方案活產率、臨床妊娠率及流產率均無顯著差異。國外Cardellicchio L[15]報道也證實了兩者對妊娠結局沒有影響,均可以獲得較好的妊娠結局。

綜上所述,本研究進一步證實了E2與FET妊娠結局的關系,發現E2濃度對FET患者臨床妊娠率起促進作用,E2 <100 pg/mL時添加HCG顯著提高臨床妊娠率,且FET內膜準備時NC方案和HRT方案不影響妊娠結局,將為FET助孕治療提供一定的臨床依據。