唑來膦酸與辛伐他汀治療T2DM合并骨質疏松患者的療效分析

何 笛,王煜東,楊 璐,夏 利

2型糖尿病(T2DM)合并骨質疏松(OP)是一種常見的并發癥,因患者長期高血糖導致糖化終產物堆積,損傷骨膠原纖維和基質,使骨強度降低所致[1]。T2DM合并OP表現為骨量減少,骨質結構破壞,骨質強度下降,容易發生骨折[2]。唑來膦酸已在骨質疏松癥、癌骨轉移、高血鈣癥中發揮出重要作用。辛伐他汀是一種降低膽固醇的藥物,也被稱為他汀類藥物,可以有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平,從而降低冠心病、心肌梗死等心血管疾病發生的風險[3]。本研究將唑來膦酸聯合辛伐他汀應用在T2DM合并OP患者中,通過對190例患者進行分析比較,旨在為提高患者療效提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2022年7月本院收治的T2DM合并OP患者190例為研究對象。分為研究組95例,對照組95例,2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案經本院倫理委員會審查批準。

1.1.1 納入標準 ①符合《原發性骨質疏松癥診治指南(2011年)》[4]中診斷標準;②初診,糖尿病病程不超過3年,均服用降糖藥物控制血糖,未應用胰島素;③患者及家屬均知情同意并簽署承諾書者。

1.1.2 排除標準 ①重要臟器存在器質性改變者;②近期接受抗骨質疏松治療者;③存在其他原因導致的骨代謝病患者;④對研究藥物過敏者;⑤合并惡性腫瘤者;⑥認知障礙不能配合本研究者;⑦有其他并發癥。

1.2 方法

1.2.1 對照組 靜脈滴注唑來膦酸(南京海潤醫藥有限公司,國藥準字H20051986)5 mg/100 mL,速度為30 mL/h,治療1次。

1.2.2 研究組 在對照組基礎上加入辛伐他汀(浙江京新藥業股份有限公司,國藥準字H20000009)40 mg,晚上7點服用,治療10個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 胰島細胞指標 于治療前、治療10個月后通過穩態模型進行計算,包括胰島素分泌指數(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5),HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.3.2 骨密度、骨代謝指標 采集患者治療前、治療10個月后清晨空腹肘靜脈血3 mL,通過3 000 r/min離心15 min后,取上層血清低溫保存待測。使用DCS-600EXV骨密度儀(日本日立阿洛卡)檢測患者骨密度Ward三角區、腰椎骨L1—4、股骨頸骨密度。使用電化學發光免疫法檢查骨吸收標志物1型膠原C端β特殊序列(β-CTX)指標,試劑盒購自武漢菲越生物科技有限公司;使用酶聯免疫吸附法檢測骨硬化蛋白及骨保護素(OPG),試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司;使用放射免疫法檢查骨鈣素(OC),試劑盒購自北京福瑞潤澤生物技術有限公司;使用全自動生化儀(博科 BK-1200)檢測骨堿性磷酸酶活力(BALP)。

1.3.3 血清微小RNA-16(miR-16)、微小RNA-30a(miR-30a)測定 采集所有患者的清晨空腹外周靜脈血3 mL,通過3 500 r/min離心10 min后,收集上層血清放置在低溫環境下保存待測。通過北京奧維亞生物公司生產的試劑盒進行核糖核酸(RNA)提取并逆轉錄成互補RNA(cRNA),而后行基因擴增,使用primer5軟件進行基因檢測的合成及設計引物,內參為U6。U6:上游引物5′-ccatgctcttctactcct-3′,下游引物5′-CACTGATGTCGGTTAGTT-3′。miR-16引物,上游為5’-GCGGTTAATGCTAATCGTGAT-3’,下游為5’-GTGCAGGGTCCGAGGT-3’。miR-30a引物,上游為5’-GTTGAGCTCTTGCTCCAGCC-3’,下游為5’-CGTGGATCAGTTTCCTG-3’。通過ABI7500型實時定量多聚酶鏈式反應(PCR)儀進行qPCR反應,反應條件為95 ℃預變性10 min,95 ℃ 15 s,60 ℃ 60 s,共40個循環,通過2-△△CT公式計算2種因子的相對表達量。

1.3.4 不良反應 包括惡心嘔吐、乏力、頭暈、發熱、便秘、腹痛等情況。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 研究組男性43例(45.3%),對照組男性45例(47.4%),2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 一般資料比較

2.2 2組患者胰島細胞指標比較 2組患者治療10個月后HOMA-β水平高于治療前(P<0.05),HOMA-IR低于治療前(P<0.05),見表2。

表2 2組患者胰島細胞指標比較

2.3 2組患者骨密度、骨代謝指標比較 2組患者治療10個月后Ward三角區骨密度、腰椎骨L1—4骨密度、股骨頸骨密度、OPG、BALP、OC、骨硬化蛋白與治療前相比均升高(P<0.05),β-CTX與治療前相比均降低(P<0.05),見表3和表4。

表3 2組患者骨密度指標比較

表4 2組患者骨代謝指標比較

2.4 2組患者miR-16、miR-30a比較 2組患者治療10個月后miR-16、miR-30a與治療前比較均降低(P<0.05),見表5。

表5 2組患者miR-16、miR-30a比較

2.5 2組患者不良反應比較 2組患者惡心嘔吐、乏力、頭暈、發熱、便秘、腹痛發生率,見表6。

表5 2組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

T2DM合并OP患者表現為局部酸痛或鈍痛,加重時可出現夜間疼痛,部分患者由于骨質疏松,身高會出現縮短[5]。

研究[6]表明,將辛伐他汀應用在絕經后骨質疏松女性骨折患者中效果顯著,能夠有效促進骨折愈合,改善骨密度及骨代謝。本研究結果顯示,治療10個月后研究組HOMA-β較對照組高,HOMA-IR較對照組低,這是因為HOMA-β即胰島素的分泌響應能力,血糖水平越高,胰島β細胞分泌的胰島素就越多[7]。HOMA-IR即機體的胰島素敏感性,血糖升高后,胰島素會促進組織細胞攝取葡萄糖并利用其作為能量來源,胰島素抵抗意味著細胞對胰島素的反應減弱,需要更多的胰島素才能完成相同的生理反應[8]。辛伐他汀可通過抑制肝臟內膽固醇合成,增加肝臟膽固醇的攝取和降解,從而促進膽固醇轉化為類固醇激素前體的代謝途徑,使胰島β細胞合成和分泌胰島素的能力增強[9]。辛伐他汀還可以通過抑制解酸性磷酸酶活性,從而降低細胞內蛋白酪氨酸磷酸化水平,促進胰島素信號通路的傳遞和胰島素作用于細胞的效應,改善機體對胰島素的敏感性和胰島素抵抗程度,從而降低HOMA-IR。治療10個月后研究組Ward三角區、腰椎骨L1—4及股骨頸骨密度均較對照組高,且β-CTX較對照組低,OPG、BALP、OC、骨硬化蛋白較對照組高,究其原因在于辛伐他汀可以抑制破骨細胞前體細胞的分化和成熟,抑制骨吸收因子的產生和釋放,并促進骨密度的增加[10]。伐他汀可以改善機體代謝異常,降低胰島素抵抗,提高機體對鈣質的吸收和利用,從而調節骨代謝,降低β-CTX水平。另外,辛伐他汀通過抑制骨吸收、增加OPG水平、協同提高BALP和OC水平、增加骨密度等多種途徑促進骨形態的發育和修復,從而對T2DM合并OP患者的治療產生積極作用。治療10個月后研究組miR-16、miR-30a較對照組低,這是由于miR-16是一種高度保守的miRNA分子,主要通過抑制mRNA的翻譯或增強mRNA降解來影響基因表達[11]。miR-30a也是一種常見的miRNA分子,具有廣泛的生物學功能,在心血管疾病、癌癥等多種疾病中起著重要作用[12]。辛伐他汀可以通過調節Bcl-2/Bax和Caspase家族等基因表達,促進骨細胞的生存和增殖,從而降低miR-16和miR-30a的表達。除此之外,研究組不良反應發生率較對照組低,這可能是因為辛伐他汀的半衰期較長,需要控制服藥時間,通常建議在晚上服用,以充分發揮降低膽固醇的療效,并減少不良反應的發生。