基于已上市抗抑郁中藥的經濟學特點及優劣勢分析探索中藥創新藥的研發策略

甘萍萍，李 梁，劉書芬

（1.西安交通大學城市學院，陜西 西安 710018； 2.西安碑林藥業股份有限公司研發部，陜西 西安 710048； 3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

抑郁癥（major depressive disorder，MDD） 是一類嚴重損害人類健康的常見精神類疾病，主要臨床表現為顯著而持久的情緒低落，嚴重者甚至會出現悲觀厭世的情緒和自殺行為［1］。有數據顯示，2019 年全球約3.5 億人患病，其中我國患病人數高達9 500 萬，自殺率為4.2%，總體復發率高達85%，其疾病負擔在所有精神類疾病中占據首位，給社會帶來極大的醫療負擔［2-3］。目前，藥物治療仍然是抗抑郁的主要手段，已上市抗抑郁化藥種類較多，如選擇性5-HT 重攝取抑制劑（SSRIs） 氟西汀、舍曲林、西酞普蘭等，去甲腎上腺素和5-HT 再攝取抑制劑（SNRIs） 文拉法辛、度洛西汀等，單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭、嗎氯貝胺等，但大多存在不良反應大、停藥易復發等特點［4-5］，難以滿足患者需求。中醫藥的整體觀、辨證論治理念在治療包括精神類疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病等慢病領域展現出較好的治療效果，逐漸受到人們的重視。

藥物經濟學是將經濟學的理論和方法應用于醫藥衛生領域的學科。近年來，隨著國家醫藥衛生體系和醫保政策的深度改革，藥物研發者的理念也發生了變化，不僅追求創新藥物的有效性和安全性，還要求藥物具有一定的經濟性。特別是對于一些需要長期用藥的患者，由于醫療費用負擔較重，因病返貧、因病致貧的情況時有發生。因此，在中藥創新藥的研發中考慮藥物的經濟性是必不可少的。本研究通過比較已上市的抗抑郁化學藥物和中成藥的成本-效果比，并分析中成藥在治療抑郁癥方面的優勢和劣勢，提出了抗抑郁中藥創新藥研發的思路，以期為抗抑郁中藥創新藥的高質量發展提供參考。

1 已上市抗抑郁藥物的成本-效果分析

1.1 研究策略 參考《抗抑郁藥品臨床綜合評價專家共識》［6］《抑郁癥中西醫結合診療專家共識》 選擇我國臨床一線抑郁癥治療藥物鹽酸舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、帕羅西汀、氟西汀這7 種抗抑郁化學藥物，及已上市的中藥新藥舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、巴戟天寡糖膠囊、參葛補腎膠囊，以“藥物名稱”加“臨床研究” 及“藥物經濟學” “成本-效果” 作為關鍵詞，及 藥 物 的 英 文 名 稱 加 “ clinical study ”“Pharmacoeconomics” “cost-effectiveness”，通過中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、藥品審評中心網站（CDE）以及PubMed、Elsevier、Web of Science 等中外文數據庫進行檢索。

入選標準： ①文獻來源于國家級期刊、SCI 收錄期刊和/或CDE 藥品審評報告； ②涉及到納入藥物在國內開展的臨床效果或成本-效果評價研究； ③納入患者病例數超過50 例，年齡在18 歲及以上，性別不限； ④以HAMD-17 減分率及有效率作為療效評價標準之一［7］； ⑤用藥時長為6～8 周。

排除標準： ①文獻性質為綜述； ②文獻為會議論文或僅有摘要； ③非中文或英文文獻； ④納入對象為特定人群，如青少年、老年人、孕產婦等； ⑤納入疾病為特定抑郁癥分型，如首發抑郁癥、產后抑郁癥、雙相抑郁癥、繼發性抑郁癥等。

1.2 抗抑郁化學藥品經濟學評價 本研究共納入符合入選標準且不符合排除標準的文獻共10 篇，其中涉及化藥5篇，涉及中藥5 篇。藥品價格均源于“藥智網” 藥品中標數據庫。根據《中國藥物經濟學評價指南（2011 版） 》［8］推薦的成本-效果比（cost-effectiveness，C/E） 來評價抗抑郁藥物的經濟性。

納入本研究的7 種化學藥品的生產廠家、藥品價格、用法用量等詳細數據列表，見表1。由此可知，7 種化學藥品的C/E 在4.67～9.74 之間，其中艾司西酞普蘭的C/E 最高，為9.74； 帕羅西汀的C/E 最低，為4.67。

表1 已上市抗抑郁化學藥品的成本-效果

納入本研究的4 種已上市中藥的生產廠家、證候類型、藥品價格、用法用量等詳細數據列表，見表2。由此可知，4種中藥的C/E 在3.79～34 之間，其中參葛補腎膠囊的C/E最高，為34； 而舒肝解郁膠囊的C/E 最低，為3.79，最大值與最小值之間差距接近10 倍。

表2 已上市抗抑郁中成藥的成本-效果

通過對比中藥和化藥的C/E 可知，中藥除舒肝解郁膠囊外，其他均高于化藥，其中參葛補腎膠囊的C/E 明顯高于其他藥品。根據以上數據，可以初步得出結論，在經濟性方面，中藥整體上并不具備優勢。

雖然藥物的經濟性會在一定程度上影響人們對藥物的選擇，但這并非唯一要素，中藥仍然在其他方面具備優勢，比如較低的不良反應、避免藥物成癮、可預防復發等。

2 中成藥在抗抑郁領域的優劣勢分析

2.1 治療特點

2.1.1 辨證論治 證候是對疾病發展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現為一組有內在聯系的癥狀和體征，是中醫臨床診斷和治療的依據。辨證論治，體現了中醫理論的整體觀。并且，辨證論治還是一種個體化的干預手段，與現代精準治療的理念較為接近。具體到抑郁癥領域，辨證論治仍然展現出較好的治療優勢和特點，中醫認為抑郁癥是由長期情志所傷、肝氣郁結導致五臟氣機不和、氣血失調，與心、脾、肝等臟器高度相關，肝郁脾虛證、心脾兩虛證、肝郁化火證、肝郁氣滯證、肝膽濕熱證等是其常見證候，尤以肝郁脾虛證最為常見［17］。近些年，多項抗抑郁中藥如舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、參葛補腎膠囊等的獲批上市就是這一優勢和特點的體現。

2.1.2 預防復發 抑郁癥作為一種慢性疾病，常常遷延不愈，反復發作，給患者帶來了極大的痛苦，而且多次復發也會增加治療的成本，加重患者的醫療負擔。因此，如何有效預防復發也頗受研究人員、醫生、患者的關注。一項基于云數據的中醫藥方案降低抑郁障礙遠期復發率的大樣本、多中心、前瞻性隊列研究通過大樣本、多中心、前瞻性的隊列研究方法，共納入4 440 例抑郁癥患者，分別運用中醫治療、中西醫結合治療、西醫治療方案進行干預，比較3 個隊列的復發率，結果發現，單獨中醫治療隊列2 年復發率為25.5% （379/1 484），單獨西醫隊列2 年復發率為35.4% （500/1 412），中西醫結合治療隊列2 年復發率為19.3% （298/1 544），表明在預防抑郁癥遠期復發方面，中醫藥治療方案較西醫治療方案有一定優勢［18］。

2.1.3 安全性 藥物能否獲得上市批準取決于其有效性和安全性證據是否充分，2023 年6 月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《新藥獲益-風險評估指導原則》 指出，獲益-風險評估貫穿于藥物的全生命周期中，是藥物臨床研發、上市申請和上市后監管決策的重要考慮因素。安全性是獲益-風險評估的重要內容，中藥復方新藥大多源于經典名方或名老中醫的經驗方，以中醫藥理論為基礎進行組方，開發為新藥前大多有一定的人用經驗，安全性往往較好。在抑郁癥治療領域，已上市中藥新藥舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、參郁寧神片等均未有嚴重不良反應的報導，其他有一定抗抑郁作用的中成藥如柴胡舒肝丸、逍遙丸、越鞠丸、巴戟天寡糖膠囊等也未見嚴重不良反應的報導。而且與西藥對比，中藥有更好的安全性，一項研究關于“舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的臨床療效” 的研究，結果表明舒肝解郁膠囊組的不良反應發生率3.33%，明顯低于艾司西酞普蘭組的6.67%［19］。中西藥聯合用藥是目前治療抑郁癥常用藥物組合，一項關于“西酞普蘭聯合中藥郁樂方治療抑郁癥的臨床研究” 結果顯示，聯合用藥組的不良反應發生率 （16.67%） 明顯低于對照組（28.21%），表明聯合用藥組的安全性更高［20］。

2.2 治療劣勢

2.2.1 起效慢 中藥在抗抑郁領域仍然存在諸多不足。已上市抗抑郁藥大多起效較慢，如選擇性5-HT 重攝取抑制劑氟西汀起效時間為2 ～4 周，其充足的治療療程為12 ～24周［21］?？挂钟糁兴幰膊焕?。雖然有研究報道部分中藥對抑郁癥起效較快［22］，還有研究表明采用中西醫整合治療能縮短起效時間和縮短抗抑郁治療療程［23］，但其他中藥單用或整合西醫療法能否用于抑郁癥急性發作尚不得知，還需進行更多研究探索。

2.2.2 依從性差 中藥的日服藥量普遍較大，如逍遙丸推薦每日總服藥量為24 丸； 解郁除煩膠囊推薦每日總服藥量為12 粒； 舒肝解郁膠囊的推薦每日總服藥量為4 粒； 參葛補腎膠囊為4 粒； 巴戟天寡糖膠囊相對較少，為2 粒。以上中藥的服藥次數在2～3 次之間。而化藥的日服用量大多為1～2 片或1～2 粒，服藥次數往往不超過2 次，與中藥相比，化藥有更好的依從性。

2.2.3 適應癥范圍窄 與抑郁癥相關的適應癥可根據不同維度進行分類，如根據病因可分為原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥，原發性抑郁癥又可根據患者是否患有躁狂發作分為單相抑郁癥和雙相抑郁癥； 繼發性抑郁癥又可分為藥源性抑郁癥、軀體疾病性抑郁癥、腦器質性抑郁癥、精神病后抑郁癥等［24］； 從疾病的嚴重程度可分為輕、中、重度。中醫藥目前在原發性抑郁癥方面有較多探索，從治療疾病的嚴重程度看，大多為輕、中度，重度探索較少。近些年已上市抗抑郁中藥獲批適應癥也均為輕、中度抑郁癥。而化藥在抑郁癥領域探索范圍較廣，無論是原發性抑郁癥還是繼發性抑郁癥，包括重度抑郁癥領域均有多項研究，獲批的藥物適應癥范圍也更廣。與化藥相比，中藥在抑郁癥領域的探索范圍遠遠不足。

3 抗抑郁中藥新藥的研發策略

3.1 項目調研是關鍵 項目的調研、立項最重要的是需圍繞藥物的臨床價值、未被滿足的臨床需求等開展工作，而且還需關注政策導向。目前，國家高度支持中藥的傳承創新發展，2023 年1 月，國家藥品監督管理局發布《關于進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展的若干措施》，明確提出“積極發揮醫療機構中藥制劑作用，支持醫療機構中藥制劑品種向新藥轉化”，并提出可運用大數據、人工智能、真實世界研究等技術手段，充分發揮人用經驗的價值。2023 年2 月，國家藥品監督管理局發布了《中藥注冊管理專門規定》，進一步明確人用經驗能在臨床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面提供研究、支持證據的，可不開展Ⅱ期臨床試驗。針對抑郁癥領域，雖然有多款中藥上市，但仍然存在未被滿足的臨床需求，如重度抑郁癥、難治性抑郁癥等。因此，在充分挖掘醫療機構中藥制劑品種、名老中醫經驗方、經典名方等治療抑郁癥的品種外，還需關注是否有充分的人用經驗數據和證據，或真實世界數據和證據，以及產品的臨床定位，以解決未被滿足的臨床需求為導向，避免同質化研究，充分做好項目的調研、立項工作，為后期的新藥轉化打下堅實的基礎。

3.2 加強中藥物質基礎和作用機理研究 中藥物質基礎不夠清楚、作用機理不夠明確一直是阻礙中藥創新發展的關鍵因素，中藥走高質量發展之路，甚至走出國門，就一定要“說明白，講清楚”。在抗抑郁領域，我國傳統中藥逍遙丸或逍遙散有一定的抗抑郁作用，在臨床上廣泛使用，但其藥效物質基礎和作用機理一直不為人所知，近些年的研究發現，逍遙丸/逍遙散的重要藥效物質基礎為芍藥苷，其抗抑郁作用機理可能與腸道菌群轉化了芍藥內酯苷生成代謝產物-內源性苯甲酸，后者突破血腦屏障進入大腦內轉化為D-絲氨酸有關。這可能是逍遙丸/逍遙散抗抑郁的分子機制之一［25-26］。柴胡抗抑郁成分柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、柴胡總皂苷等主要通過抑制神經細胞凋亡、調節單胺類神經遞質、促進腦源性神經營養因子、調節神經炎癥、影響免疫平衡、調節蛋白表達、改善腸道菌群等發揮抗抑郁作用［27］。通過中藥的物質基礎和作用機理研究可提高藥物的科技競爭力，可為藥物的大規模臨床應用提供幫助。目前先進的檢測儀器、高效的分離純化技術和設備，代謝組學技術等現代藥理學方法對闡述中藥的物質基礎、作用機理會有一定的幫助，可助力研究人員揭開中藥的神秘面紗，為中藥的現代化、國際化打下基礎。

3.3 建立和完善中藥評價體系 除證候類新藥外，病證結合是中藥新藥臨床評價的基本理論，但在臨床評價中，往往會注重西醫的“病”，而不重視中醫的“證”，上市評價關鍵證據一般也是以西醫的評價標準為主，因臨床評價指標或體系問題導致中藥新藥上市失敗的案例比比皆是。目前，對包括抑郁癥在內的大多數中醫病證而言，仍然缺乏針對性的臨床評價標準和體系。建立和完善中醫藥的臨床評價體系對推動中藥新藥的傳承創新發展意義重大。

3.4 開展循證醫學研究，發掘中藥自身價值 上市前品種如中藥醫院制劑、名老中醫經驗方以及經典名方大都經過多年的臨床實踐，有充分的有效性和安全性證據，但數據治理過程中往往不盡如人意。針對有潛力的品種必要時可開展前瞻性或回顧性的隊列研究，或進行多中心的RCT 研究，以增加關鍵性證據的循證等級，助力藥品臨床試驗申請或上市申請。中藥上市后從小品種發展為大品種的道路注定不會一帆風順，在這一過程中通過大型的循證醫學研究對發掘中藥自身價值、增強中藥科技競爭力幫助較大，如麝香保心丸的大型循證醫學研究歷經10 年，在全國97家研究中心納入2 673 例冠心病患者，研究結果充分證明了麝香保心丸治療穩定型心絞痛的有效性和安全性，為其長期治療冠心病的方案提供了有力證據［28］。在抑郁癥領域，已上市中藥和化藥都或多或少存在一定的不足，可針對藥物自身特點制定與之相適應的研究策略。中西藥聯用往往會起到減毒增效的作用，如舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭的聯合使用比單獨采用艾司西酞普蘭有更好的療效和更低的不良反應［29］。不過，在已上市藥品間開展中西藥聯合用藥臨床研究前還需關注中西藥相互作用及藥動學特點，避免起到相反的作用。

3.5 在研發早期階段開展藥物經濟學評價 隨著國家基本藥物制度及國家醫保政策的大力改革，藥品的準入門檻越來越高。另外，集中帶量采購政策也逐漸擴大到中藥領域。目前廣東、湖北、山東等已建立省際中藥采購聯盟，覆蓋中國大多數省份，中藥的價格越來越受到重視。本研究結果顯示，已上市中藥的C/E 并不優于化藥，從療效上看，其與化藥相比差距不大，但價格卻明顯偏高，這與中藥工藝復雜、原料藥價格高、日服用量大等有一定關系。提升制造工藝、簡化工序、改進設備對降低中藥制造成本有一定的幫助。通過系統的藥物經濟學的評價將有助于了解中藥創新藥的市場地位，對其研發方向、改進措施、市場策略等都有一定的指導意義。有學者通過研究決策模型分析計算新藥研發過程中的介入時機，其認為研發主體在資金充足的條件下，在藥物研發早期即開展藥物經濟學研究并持續至整個研發階段，所獲得的數據還可以作為產品定價及進入醫保目錄的重要支撐材料［30］。

4 展望

隨著國家政策的積極引導，中藥創新藥研發必將進入一段高速發展的時期，中藥創新藥未來的市場競爭會越來越激烈。在抑郁癥這一細分領域，近幾年國家藥品監督管理局已批準多款中藥創新藥上市，雖然在組方、證候類型、療效等均有所不同，但仍會存在一定的競爭?；幍膬瀯菀廊粫艽?，占據大部分市場份額。在如此激烈的競爭下，中藥創新藥的開發需打破常規思維，在調研立項時需以臨床價值為導向，以未被滿足的臨床需求為突破口，在研發過程中首先要注重療效，另外還需加強相應的基礎研究，增強科技競爭力，同時在藥物研發早期開展藥物經濟學評價，通過制定合理的藥品價格，增強在抑郁癥這一細分領域的競爭力。