藥物生物等效性臨床試驗中方案偏離的分析與改進

陳瑩蓉 CHEN Ying-rong 葉麗冰 YE Li-bing 田孟麗 TIAN Meng-li 楊水新 YANG Shui-xin

臨床試驗是評價藥物安全性和有效性的重要手段，是藥品審批上市的重要依據[1]。生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥質量和療效一致性的關鍵研究[2]。方案偏離(protocol deviation，PD)是指未能遵循臨床試驗方案，或違背人體受試者保護規定及倫理委員會要求開展實施臨床試驗的情況[3]。在藥物生物等效性臨床試驗實施過程中，研究者應盡量避免或減少方案偏離的發生[4]。本研究對湖州市中心醫院5 年來生物等效性(BE)試驗項目在實施過程中發生的方案偏離情況進行回顧性研究，統計方案偏離的年度分布、發生率和類別等情況，分析造成方案偏離現象的原因，并探討解決對策，為保護受試者利益，提高臨床試驗質量提供依據。

資料與方法

查閱2018 年1 月—2022 年12 月近5 年湖州市中心醫院臨床試驗中心開展的生物等效性試驗項目的相關資料，統計項目中所涉及的方案偏離年度分布、發生率和類別，分析各類方案偏離發生的原因并探討可能的解決對策。

結果

1.開展BE 項目及方案偏離年度分布情況。近5 年我院臨床試驗中心共開展BE 項目27 個，入組健康受試者1186人次。發生方案偏離項目23 個，占項目總數的85.19%。發生方案偏離共計229 例次，方案偏離例次占入組病例數比率呈逐年下降趨勢，從2018 年的24.46%下降至2022 年的15.44%，見表1。

表1 人體生物等效性試驗項目及方案偏離情況

2.各類方案偏離情況統計。近5 年我院BE 試驗項目發生的方案偏離類別主要包括血樣采集、違反試驗流程、生物樣本管理、飲食管理、檢驗檢查項與方案不符、訪視超窗、藥品管理和違背入排標準等9 類。其中與血樣采集過程相關的方案偏離發生項目最多，占項目總數的77.78%，其次是違反試驗流程，占項目總數的59.26%，再次是生物樣本管理占項目總數的33.33%，見表2。

表2 方案偏離的類別及發生率

對血樣采集、違反試驗流程和生物樣本管理這三個方案偏離發生率較高項目的具體原因及占比進行分析，見表3。與血樣采集相關的方案偏離中，采血超窗是最主要的原因，發生117 例次，占方案偏離總例次的57.92%；與生物樣本管理相關的方案偏離中，生物樣本處理操作不當是最主要的原因，發生28 例次，占方案偏離總例次的13.86%；與違反試驗流程相關的方案偏離中，試驗期檢查流程與方案不符是最主要的原因，發生34 例次，站方案偏離總例次的16.83%。

表3 方案偏離高發項目的原因及占比

討論

1.方案偏離年度分布分析。BE 試驗需要進行密集采血，試驗方案的采血點設計時間間隔短，受試者篩選、實驗室檢查、知情、入組住院等都采取集中管理，生物樣本處理時限要求及時，能量攝入量要求較高等，導致BE 試驗過程中極易發生方案偏離事件[5]。同時受試者參加試驗的動機、知情不充分也會導致受試者對試驗的了解不夠造成受試者不依從導致方案偏離[3]。由表1 可知，我院近5 年開展了27 個BE項目，發生方案偏離的項目23 項，發生率高達85.19%。但是隨著我院加大對臨床試驗中心研究人員的投入，專職研究人員從2018 年的5 名增加到目前的13 名；建立和完善臨床試驗質量管理體系，由中心核心研究人員組成質量管理小組全程把控項目質量；定期更新升級管理制度和標準操作規程(SOP)，并外派人員進行國家級GCP 培訓，在每一項藥物臨床試驗項目開展前及實施過程中對參加試驗的研究人員再次進行GCP 及方案培訓。加大對研究方案的設計管理，立項前召開方案討論會，確保試驗方案及流程科學可行等。我院BE 試驗方案偏離例次占入組病例數比率呈逐年下降趨勢，從2018 年的24.46%下降至2022 年的15.44%。

2.方案偏離類別及原因分析。由表2 可知，血樣采集過程相關的方案偏離發生率最高，尤其是采血超窗的發生例次最多。采血超出時間窗的主要原因是受試者采血困難。BE 試驗方案的采血點設計時間間隔短，采血時間窗往往只有1 ～2 分鐘，因部分受試者血管較細或較深，冬季天氣寒冷出現采血困難的幾率更高[6]。其次是違反試驗流程相關的方案偏離，尤其是試驗期檢查流程與方案不符的發生例次最多。主要是以下幾種原因：一是受試者在試驗期間發生不良事件，采取平臥位測量生命體征或給予方案規定以外的飲食飲水等；二是研究人員未按照試驗方案規定的試驗流程對受試者進行相關檢查，如在方案規定以外的時間點對部分受試者進行生命體征測量，部分受試者出組檢查未在空腹狀態下進行等。發生率排名第三的是與生物樣本管理相關的方案偏離，尤其是生物樣本處理操作不當發生例次最多，主要是由于研究人員在進行血樣分裝時吸到血細胞或采血管掉落桌面，對血樣進行再次離心；其次是部分受試者的血樣離心后血細胞量多導致血漿量少，分裝后備份管血漿少于方案規定的體積。

3.減少方案偏離的對策

3.1 血樣采集過程相關的方案偏離。BE 試驗方案的采血點設計時間間隔短，極易發生采血超窗的方案偏離。通過合理的工作安排及熟練操作技術，可以降低采血困難對血液采集時間的影響[7]。一是在受試者篩選時增加靜脈評估，提前評估受試者的血管條件，血管條件不佳受試者不予繼續篩選；二是不斷探索優化工作安排，如在密集采血時間點配備適量的機動護士；三是加強對研究護士的采血操作培訓，包括采血技術和應急處理能力等；四是加強對受試者留置針保護宣教，保持受試者埋針手臂溫度，減少采血困難時間發生概率。

3.2 試驗期檢查流程與方案不符相關的方案偏離。在BE 試驗方案中，對給藥前后受試者的禁水禁食都有明確的時間規定，對生命體征監測要求基本都為坐位，在試驗實施過程中，由于受試者發生不良事件，如血壓低導致頭暈、低血糖、暈針和哽咽等，研究人員出于對其安全性的保護改變受試者的體位，或給予方案規定外的飲食和飲水所以導致方案偏離。受試者發生不良事件的具體處理情況已詳細記錄于原始病歷和禁水禁食情況表，受試者自覺恢復后，研究者判定無安全性風險后，繼續試驗。研究人員未按照試驗方案規定的試驗流程對受試者進行相關檢查造成的方案偏離則是由于相關研究人員對方案執行不到位，故需加強研究人員的方案培訓和GCP 培訓，增加其對GCP 的認識，對試驗方案的了解；主要研究者要合理安排工作崗位，要求各崗位人員各司其職，避免出現不必要的方案偏離。

3.3 生物樣本管理相關的方案偏離。BE 試驗項目中的生物樣本具有數量龐大的特點，其質量直接影響BE 試驗結果的準確性和可靠性[8]。生物樣本質量受采集、轉運、處理和存儲等前處理因素的影響，故提高研究人員的生物樣本管理能力至關重要[9]。加強生物樣本管理人員和處理人員的培訓，包括生物樣本操作SOP、移液槍使用SOP和GCP培訓等，并組織實踐操作培訓和考核，熟練掌握生物樣本處理技能，減少操作失誤，優化工作流程，提高工作責任心。

在BE 試驗中，方案偏離的發生在所難免。盡力減少和避免方案偏離是保障臨床試驗質量的重要環節[10-11]。組建職業化的臨床試驗人才隊伍，建立完善的質量管理體系是提高臨床試驗質量的重要措施。研究人員應持續學習和培訓，嚴格遵循GCP 原則及試驗方案，減少方案偏離的發生，提高臨床試驗的質量。