替雷利珠單抗致自身免疫性多內分泌腺綜合征1例

龐婕,郭玉竹,駱繼業

(1.連云港市第一人民醫院藥學部,連云港 222023;2.南京醫科大學康達學院第一附屬醫院藥學部,連云港 222023;3.連云港市第一人民醫院急診內科,連云港 222023)

1 病例介紹

患者,男,79歲,體質量70 kg。2022年10月19日因“煩渴5 d,納差乏力伴惡心、嘔吐2 d”收治連云港市第一人民醫院急診重癥監護室。既往體健,20余年前行膽囊切除術,否認糖尿病和甲狀腺功能障礙史,否認家族惡性腫瘤史,否認藥物和食物過敏史,無外傷、輸血史?；颊?021年8月18日行腹部增強CT示右腎上極見巨大團塊樣軟組織密度影,最大橫截面約107 mm×111 mm,腹膜后可見數枚增大淋巴結,較大者約23 mm×10 mm,2021年9月5日腎穿刺病理見透明細胞癌,診斷為腎透明細胞癌伴腹膜后淋巴結轉移(T2bN1M0 Ⅲ期)。在我院腫瘤科治療期間家屬拒絕鉑類化療,2021年11月11日—2022年10月7日接受免疫治療13個周期,方案:替雷利珠單抗(商品名:百澤安,百濟神州生物科技有限公司,批號:S20190045,規格:10 mL:100 mg)200 mg,靜脈滴注(第1天),21 d為一個周期,治療過程順利。治療期間曾使用康艾注射液、注射用香菇多糖,規律監測血糖水平,空腹血糖穩定在約5 mmol·L-1,多次行甲狀腺功能檢查無異常。2022年10月14日患者無明顯誘因下出現煩渴、多飲、多尿,2022年10月17日出現納差、乏力、惡心、嘔吐等癥狀,并逐漸加重。2022年10月19日11:16至本院急診就醫,查隨機血糖>33.3 mmol·L-1(↑),血酮體定性試驗陽性;血氣分析:pH值 7.03(↓),氧分壓15.96 kPa(↑),二氧化碳分壓2.261 kPa(↓),實際碳酸氫鹽4.5 mmol·L-1(↓),全血剩余堿-24.6 mmol·L-1(↓),乳酸2.0 mmol·L-1(↑);血常規:白細胞14.19×109·L-1(↑),中性粒細胞比率94.4%(↑),紅細胞4.19×1012·L-1(↓),血紅蛋白132 g·L-1,C反應蛋白7.35 mg·L-1(↑);尿沉渣定量:酮體2+,尿糖4+;電解質:鉀7.89 mmol·L-1(↑),鈉119 mmol·L-1(↓),鈣2.04 mmol·L-1(↓),磷3.23 mmol·L-1(↑),鎂1.34 mmol·L-1(↑);腎功能:肌酐492.6 μmol·L-1(↑),尿素氮35.70 mmol·L-1(↑);血淀粉酶616 U·L-1(↑)。頭顱、胸腹部CT平掃:腦內多發腔梗灶,兩肺紋理增多,右腎區巨大軟組織腫塊影?；颊卟∏槲Ｖ?收入監護病房救治。

入院查體:體溫36.5 ℃,脈搏101次·min-1,呼吸24次·min-1,血壓157/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)?；颊呱裰灸：?檢查欠合作,保留導尿。入院后完善輔助檢查,隨機血糖35.8 mmol·L-1(↑),糖化血紅蛋白8.3%(↑);甲狀腺功能:促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)7.05 mU·L-1(↑),游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.84 pmol·L-1(↓),游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)5.77 pmol·L-1(↓);血常規:白細胞13.81×109·L-1(↑),中性粒細胞比率92.6 %(↑),紅細胞3.83×1012·L-1(↓),血紅蛋白119 g·L-1(↓);血氣分析:pH 7.15(↓),氧分壓20.083 kPa(↑),二氧化碳分壓3.724 kPa(↓),實際碳酸氫鹽10.8 mmol·L-1(↓),全血剩余堿-15.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.9 mmol·L-1(↑);電解質:鉀6.37 mmol·L-1(↑),鈉121.1 mmol·L-1(↓),鈣2.66 mmol·L-1(↑),磷2.85 mmol·L-1(↑),鎂1.35 mmol·L-1(↑);腎功能:肌酐471.7 μmol·L-1(↑),尿素氮31.1 mmol·L-1(↑);N-末端腦鈉肽前體438.89 pg·mL-1(↑);肌酸激酶469 U·L-1(↑),肌酸激酶同工酶16.7 ng·mL-1(↑),余指標無明顯異常。

入院診斷糖尿病酮癥酸中毒,甲狀腺功能減退,電解質紊亂,腎惡性腫瘤,給予大量補液、胰島素降糖、維持電解質平衡及內環境穩定、營養支持等綜合治療。主要藥物治療方案:胰島素注射液50 U持續靜脈泵入(0.1 U·kg-1·h-1)降糖,根據血糖水平調整胰島素用量;復方醋酸鈉林格2 000 mL靜脈滴注補液,根據電解質水平、尿量、心功能以及腎功能調整補液量和速度;左甲狀腺素片25 μg,qd,po;注射用鹽酸羅沙替丁75 mg,q12h,靜脈推注抑酸等。入院第4天,患者神志清楚,無惡心、嘔吐等不適癥狀。復查空腹血糖8.48 mmol·L-1(↑),血酮體定性試驗陰性;空腹胰島素17.88 pmol·L-1(↓),空腹C肽63.80 pmol·L-1(↓);糖尿病自身抗體:谷氨酸脫羧酶抗體(antibody to glutamic acid decarboxylase,GAD)、胰島素自身抗體(insulin autoantibodise,IAA)和絡氨酸激酶抗體(leucosine kinase antibody,IA2)均陰性;甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體均陰性;血氣分析:pH 7.37,氧分壓18.354 kPa(↑),二氧化碳分壓4.788 kPa,實際碳酸氫鹽20.3 mmol·L-1,全血剩余堿-4.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.1 mmol·L-1;血常規:白細胞8.10×109·L-1,中性粒細胞比率86.3%(↑),紅細胞3.34×1012·L-1(↓),血紅蛋白105 g·L-1(↓);電解質:鉀4.21 mmol·L-1,鈉135.3 mmol·L-1(↓),鈣2.02 mmol·L-1,磷1.01 mmol·L-1,鎂0.95 mmol·L-1;腎功能:肌酐267.9 μmol·L-1(↑),尿素氮20.5 mmol·L-1(↑);尿沉渣定量:酮體陰性,尿糖4+;血淀粉酶71 U·L-1;N-末端腦鈉肽前體196.43 pg·mL-1(↑);肌酸激酶109 U·L-1,肌酸激酶同工酶6.8 ng·mL-1(↑);血皮質醇、促腎上腺皮質激素、性激素、24 h尿鈉無明顯異常。垂體磁共振成像檢查無異常,甲狀腺B超檢查無異常。經多學科會診,綜合患者病例資料,考慮為替雷利珠單抗導致自身免疫性多內分泌腺綜合征(autoimmune polyendocrine syndrome,APS),調整降糖方案門冬胰島素注射液早16 U、午8 U、晚12 U,餐前15 min聯合甘精胰島素注射液14 U,睡前皮下注射,口服左甲狀腺素片治療,暫停使用雷替利珠單抗免疫治療。住院期間依據患者血糖水平調整胰島素用量。入院第28天復查血氣、血常規、電解質、心肌酶譜等指標基本恢復正常。確定降糖方案:門冬胰島素注射液早14 U-午6 U-晚10 U,餐前15 min,甘精胰島素注射液10 U,睡前皮下注射,監測血糖:空腹血糖6.8 mol·L-1,早餐后2 h血糖7.0 mol·L-1,午餐前血糖6.4 mol·L-1,午餐后2h血糖6.2 mol·L-1,晚餐前血糖6.1 mol·L-1,晚餐后2 h血糖8.0 mol·L-1,睡前血糖4.8 mol·L-1。2022年11月22日,患者生命體征平穩,病情好轉出院。2022年12月7日返院復查,患者已無煩渴、納差、乏力等不適癥狀,胰腺和甲狀腺功能未恢復,繼續予胰島素和左甲狀腺素治療,腫瘤處于緩解狀態暫未重新啟用替雷利珠單抗免疫治療。

2 討論

2.1藥物不良反應關聯性分析 本例患者因原發性腎透明細胞癌伴腹膜后淋巴結轉移(T2bN1M0 Ⅲ期)行替雷利珠單抗免疫治療13個周期,治療期間規律監測空腹血糖和甲狀腺功能無異常。依據諾氏藥物不良反應評價量表:替雷利珠單抗藥品說明書中明確描述可能導致免疫相關性內分泌疾病,既往有文獻報道程序性死亡受體-1(programmed deathe-1,PD-1)抑制劑可導致APS(1分)[1-3];該藥半衰期為13.3 d,終末半衰期約為26 d,患者在連續使用13周期,末次使用7 d后出現煩渴、納差等癥狀,用藥與不良反應出現存在明確時間關系(2分);停藥并給予降糖等相應治療措施后患者臨床癥狀明顯緩解(1分);患者臨床表現和實驗室檢查指標可證實該不良反應(1分);檢索文獻未見有腎惡性腫瘤導致胰腺和甲狀腺功能障礙相關報道,所有其他合并用藥亦無相關報道,該患者不存在其他可單獨引起此不良反應的原因(2分),諾氏評分(7分)。綜上所述,該患者很可能是由替雷利珠單抗引起APS。

2.2藥品不良反應情況和處置 替雷利珠單抗是我國自主研發的一種新型人源化IgG4型PD-1抑制劑,通過阻斷免疫抑制分子,重新激活效應T細胞特異性殺傷腫瘤細胞而發揮抗腫瘤作用[4-5]。隨著PD-1抑制劑在臨床的推廣應用,其免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irARs)也陸續被發現和報道。內分泌腺體是irARs常見受累靶器官,可累及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等,從而引起相應的內分泌功能紊亂,常見類型甲狀腺功能異常、1型糖尿病、自身免疫性垂體炎和原發性腎上腺功能減退的發病率分別為7%、2%、0.4%和0.1%[6-8]。替雷利珠單抗所致內分泌irARs多為單個腺體受累,目前尚無2個及以上腺體同時受累的個案報道[9]。

PD-1抑制劑致胰腺損傷發生率極低,但可導致危及生命的嚴重不良反應。本例患者內分泌腺體損傷以1型糖尿病為首發表現,依據2012年日本糖尿病協會提出的暴發性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)診斷標準[10],患者在治療8個周期后出現以下癥狀,①突發煩渴、多飲、多尿等典型高血糖癥狀,5 d內病情進展迅速為糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA);②第1次就診血糖≥16.0 mmol·L-1,糖化血紅蛋白<8.5%;③空腹血清C肽<0.1 nmol·L-1,考慮為FT1DM。同時甲狀腺功能檢查提示患者存在甲狀腺功能減退。此患者同時存在FT1DM、DKA和甲狀腺功能減退,可診斷為APS[11]。

APS是由免疫耐受缺失引起的以多發性內分泌腺功能障礙為主要臨床表現的綜合征,主要分為APS-Ⅰ和APS-Ⅱ兩個亞型。其中APS-Ⅱ亞型更為多見,主要臨床表現為1型糖尿病、原發性腎上腺皮質功能減退癥和自身免疫性甲狀腺疾病,上述3種疾病中出現任意2種即可診斷為APS-Ⅱ[11]。目前尚無明確的PD-1抑制劑相關的APS發病率統計,本研究為使用新型PD-1抑制劑替雷利珠單抗后新發的APS病例。替雷利珠單抗導致APS的發病機制不明,可能與免疫細胞過度活化導致自身免疫損傷有關[6,12]。查閱資料有關APS的報道均為個案報道[1-3,13],以兩軸系內分泌腺受累為主,主要類型為甲狀腺功能減退/腎上腺皮質功能減退合并1型糖尿病;與其他免疫檢查點抑制劑相比,PD-1抑制劑更易誘發APS,其中又以帕姆單抗最為常見;不同腺體發病時間不一,大部分在啟用免疫治療6個月內出現癥狀,臨床表現無特異性;一般依據內分泌腺損傷部位和程度采取相應的藥物治療,絕大部分患者需要外源性激素長期替代治療。本文報道患者發病特點與文獻資料基本一致,但出現癥狀周期更長,極易造成漏診。自身抗體在APS的疾病診斷和預后隨訪中具有重要作用[12],但本案例患者糖尿病自身抗體和甲狀腺自身抗體均為陰性,多項研究亦表明罹患APS患者中自身抗體陽性率并不高[1,13],因此PD-1抑制劑導致的內分泌irARs與自身抗體之間的關系并不十分明確,這給臨床患者風險評估帶來一定的困難。

在治療方面,根據患者病情分級采取不同的治療措施。依據美國國家癌癥研究所頒布的不良反應通用術語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分級[14],該患者發生DKA危及生命,嚴重程度達到4級,應及時啟用胰島素和左甲狀腺素替代治療,緊急進行多學科會診,暫停替雷利珠單抗治療直至臨床癥狀緩解和血糖得到控制?；颊咄瑫r出現高血糖和甲狀腺功能減退,需要綜合判斷確定藥物治療方案,特別是在糖皮質激素類藥物的使用方面仍存在爭議[7]。PD-1抑制劑相關1型糖尿病患者胰腺的損傷是永久性的,不因停藥而逆轉,因此患者需要長期依賴外源性胰島素來穩定血糖水平。同時需要綜合患者病情判斷是否需要重啟免疫治療。該患者返院復查腫瘤處于緩解狀態,且家屬繼續治療意愿不強,所以未再啟用免疫治療。

目前PD-1抑制劑導致的內分泌irARs已經引起臨床的廣泛關注。筆者建議臨床在啟動PD-1抑制劑治療前,詳細詢問患者既往是否有內分泌疾病和自身免疫性疾病病史,開展血糖水平、甲狀腺功能和腎臟功能等基線調查,在免疫治療期間密切監測患者內分泌相關實驗室指標變化情況,并定期做好隨訪工作,可及時發現藥物相關內分泌irARs,避免發生危及患者生命的嚴重藥物損害,以達到提高臨床用藥安全的目標。