基于古今醫案云平臺探討齊元富從癌毒論治大腸癌的用藥經驗*

張杰翔，袁偉琛，夏 蕾，齊元富

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；3.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見癌癥，2020年CRC新增190萬病例、死亡93萬病例，2040年CRC預估將增加到320萬新發病例和160萬死亡病例[1-2]。其發病多與久坐、飲食紅肉、吸煙、年齡（超過50歲）、家族遺傳、腸道菌群等因素相關[3]。手術、放療、化療、靶向治療及免疫治療是其主要治療手段。上述方法雖取得了一定的療效，但伴隨的嚴重毒副作用和不良反應亦嚴重影響了患者的生活質量。中醫藥在減輕CRC患者臨床治療不良反應、預防CRC復發轉移、提高患者免疫能力等方面效果明顯[4]，有著良好的臨床療效。故發掘和傳承名老中醫治療CRC的用藥經驗至關重要，有利于CRC的辨治和學術思想傳承。齊元富教授是全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、山東省名中醫藥專家，臨床以癌毒論治CRC經驗豐富，形成了鮮明的學術思想，故本研究挖掘齊元富教授治療CRC的用藥經驗和核心基礎方，以期為CRC的論治提供臨床借鑒和指導。

1 資料與方法

1.1 數據來源 2020年9月至2022年12月就診于山東中醫藥大學附屬醫院齊元富教授門診的CRC患者的中藥處方。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：（1）符合《中國結直腸癌診療規范（2020年版）》[5]的西醫診斷標準，符合《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]的中醫診斷標準；（2）病例處方記錄完整，中藥劑量完整；（3）中藥處方均為湯劑內服；（4）反復就診患者僅選取第一次處方。排除標準：（1）不符合CRC診斷標準；（2）處方記錄不完整；（3）兼有其他惡性腫瘤者；（4）服藥后患者癥狀和體征未明顯改善者。

1.3 藥物規范化處理及數據庫構建 按《中藥學》[7]與《中華人民共和國藥典》[8]進行規范命名，并在此基礎上保留中藥炮制方法，如“麩炒白術”“清半夏”“生甘草”“炒白扁豆”等。隨后采用雙人數據錄入并交叉核對后建立Excel數據庫，并導入古今醫案云平臺（V2.3.5）。

1.4 數據挖掘分析 通過古今醫案云平臺（V2.3.5）的藥物頻數、藥物功效、性味歸經、層次聚類、關聯規則及復雜網絡分析模塊對處方進行挖掘和分析。用Gephi（V0.10.1）進行核心中藥可視化分析。

2 結 果

2.1 中藥頻數及劑量分析 共納入齊元富教授門診治療CRC的首診處方214份，共涉及137味中藥，用藥總頻數為2 896。其中使用頻數≥35的中藥共有23味，分別為柴胡、重樓、陳皮、清半夏、黨參、生甘草、佛手、合歡皮、麩炒白術、枳殼、白花蛇舌草、兒茶、炒萊菔子、炒白扁豆、麩炒薏苡仁、延胡索、炒麥芽、川楝子、厚樸、仙鶴草、百合、烏藥、預知子。（見表1）

表1 高頻中藥使用情況表

2.2 中藥功效分析 中藥功效統計分析發現共有10種藥物功效，其中前3位分別為燥濕化痰、清熱解毒、升舉陽氣，頻數分別為412、364和202。（見表2）

表2 中藥功效統計表

2.3 中藥性味歸經分析 通過中藥藥性分析，發現齊元富教授臨床常用溫、微寒、平的藥物，少用涼、熱、大熱、大寒的藥物。（見表3）中藥藥味分析得出，常用藥味為苦、辛、甘。（見表4）中藥歸經統計得知，藥物多歸肝、脾、肺。（見表5）

表3 中藥藥性統計表

表4 中藥藥味統計表

表5 中藥歸經統計表

2.4 中藥關聯規則分析 對中藥進行關聯規則分析，設置支持度≥0.5，置信度≥0.5，提升度≥1.00，得出多為柴胡、重樓、陳皮、清半夏、黨參、生甘草之間的相互配伍組合。（見表6）

表6 中藥關聯規則分析表

2.5 中藥層次聚類分析 選擇前15位高頻藥物進行聚類分析，距離類型為歐式距離，聚類方法選擇最長距離法，結果通過橫向聚類圖展現。（見圖1）將藥物聚為5類：其一，麩炒薏苡仁、兒茶、炒白扁豆；其二，炒萊菔子、麩炒白術、枳殼；其三，陳皮、清半夏、柴胡、重樓；其四，黨參、生甘草；其五，白花蛇舌草、佛手、合歡皮。（見表7）

圖1 高頻藥物層次聚類分析圖

表7 高頻藥物聚類分組表

2.6 中藥復雜網絡分析 對中藥進行復雜網絡分析，將邊權重設置為150，邊數設置為30，提取齊元富教授治療大腸癌的核心基礎方。方藥組成柴胡、重樓、陳皮、清半夏、黨參、生甘草、佛手、合歡皮、白花蛇舌草、麩炒白術和枳殼。用Gephi軟件可視化。（見圖2）

圖2 中藥核心處方網絡圖

3 討 論

3.1 齊元富教授基于癌毒理論的CRC中醫認識 中醫古籍中未有“大腸癌”之病名，其多歸屬于“臟毒”“腸積”“積聚”“腸風”“鎖肛痔”等病的范疇?！兜は姆ā吩疲骸叭宋┳P風濕，醉飽房勞，生冷停寒，酒面積熱，以致榮血失道，滲入大腸，此腸風藏毒之所由作也?！饼R元富教授認為大腸癌的病因病機多是體虛勞倦、素體孱弱、情志失和、外感六淫、飲食不節而致機體正氣虧虛，以脾胃虛弱為主。痰濕、瘀血等致病因子或病理產物外侵或內生，又加之肝、脾胃、肺之功能失常致氣機失司，氣機阻滯而致機體濕聚、痰凝、血瘀、毒熱等蘊結為癌毒?！度锡S直指附遺方論》提出“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，熱毒深藏”，且劉完素主張“六氣皆從火化”，“五志過極化火”。外感邪氣、情志內傷皆可化火，痰飲、瘀血久郁化熱，癌毒火熱熾烈又與上述邪氣互相夾雜纏結。癌毒壅盛，發為腫塊，阻于腸道而為腸癌。其病機環節主要有3點：其一，正氣虧虛，又以脾胃虧虛為本，“胃中元氣盛，則能食而不傷”，“內傷脾胃，百病由生”，脾胃為氣血生化之源，脾胃功能正常則機體氣血充足、正勝以抗邪，癌毒早期即被消除或難以化生。脾虛胃弱則運化失常、氣血不足難以抗邪，故脾胃虛弱為大腸癌發病之根本原因，且久之邪毒損傷肝腎。其二，氣機郁滯為起病的核心環節?！叭酥烙珊鯕狻??！堆C論·吐血》云：“氣為血之帥，血隨之而運行?！睔忭槃t血行、痰消、濕除、毒散，癌毒無所聚積以化形。肺氣、肝氣和脾胃之氣關系甚密。肺為諸身氣之主而司呼吸，又與大腸相表里，通降腸腑之氣；肝主疏泄而調暢氣機，調達全身氣機；脾胃為氣機升降之樞紐而運化水谷精微，宣暢中焦而使脾升胃降，腸腑通暢；故肺氣宣降正常、肝氣疏暢、脾胃升降調達則大腸氣機通調，大腸之癌毒、痰濕、瘀血等無力聚集或被消散祛除?！额惤洝づK象類》曰：“精、氣、津、液、血、脈，無非氣之所化也?！比須鈾C運行則精微物質化生、輸送而營養全身，若氣機郁滯則上述環節功能失調，癌毒夾雜痰、瘀、濕等積聚而發病，故氣機郁滯為大腸癌發病的核心病機環節和關鍵原因。其三，癌毒內侵腸腑是腸癌發生的直接原因?！鞍┒尽睂W說為周仲瑛教授所首倡。癌毒是機體在內外多種因素和臟腑功能失調的基礎上產生的一種可以促使惡性腫瘤發生發展繼而惡化的特異性病理產物和致病因子[9]，且癌毒具有兼夾性。齊元富教授認為濕為陰邪，重濁黏膩，由脾虛內生或外感而發，日久化熱而易留戀腸道，又“痰之為物，隨氣升降，無處不到，為喘為嗽，為嘔為瀉”?！吨T病源候論》說：“血之在身，隨氣而行，常無停積?！惫侍蹬c瘀均可于腸道累積。癌毒易與痰濕、瘀血等互相夾雜而阻于腸道，日久則成有形之積塊，若無癌毒則縱有痰濕、瘀血等亦難化為癌[10]。周仲瑛教授提到諸邪日久則多從熱化，癌毒兼夾熱邪為多[11]，故暴烈熾盛之癌毒為大腸癌的直接發病原因。故大腸癌病位在大腸，與肺、肝、脾胃密切相關，日久可及腎，損正氣傷陰精。本病本虛標實，起病初期以標實為主、正虛為次，中期虛實夾雜，晚期則以正虛為主。齊元富教授指出上述3條病機環節相互交融、貫穿始終，故大腸癌的辨證論治務必以“扶正祛邪“為總治則，針對“脾胃虛弱、氣機郁滯、癌毒兼夾痰濕瘀血”3點基本病機須運用“益氣健脾、調達氣機、燥濕化痰、清熱解毒”4種基本治法治療，從一而終，不可或缺，同時需要體現中醫辨證特色，亦聯合辨癥論治。

3.2 基于古今醫案云平臺探討齊元富教授從癌毒治療CRC的用藥經驗 從高頻藥物來看，柴胡、重樓、陳皮、清半夏、黨參是齊元富教授最常應用的前5味中藥。柴胡歸肝、膽、肺經，疏肝解郁又溫補中焦陽氣，用藥次數最多。腫瘤患者常有抑郁相關癥狀，肝氣不舒，加之脾胃虛弱為本。柴胡疏肝理氣、調暢中焦脾胃氣機，現能使氣機順暢癌毒消散，又能防治抑郁，可謂一舉兩得，為針對氣滯之核心病機環節的重要藥物。重樓為清熱解毒藥物，《生草藥性備要》云其“補血行氣，壯精益腎，能消百毒”?，F代藥理學證實重樓有抗腫瘤功效，重樓皂苷可以抑制結直腸癌細胞的增殖[12]，故齊無富教授常用其以抗癌解毒。陳皮與清半夏為齊元富教授燥濕化痰之常用藥對，用以解癌毒與痰濕膠結之勢。陳皮功效為理氣健脾、燥濕化痰，半夏長于燥濕化痰、溫化寒痰。清半夏是半夏經白礬炮制而成，毒性降低且化痰之功增強。兩者相使為用，半夏得陳皮之助可使氣順痰消，陳皮得半夏之輔可使痰除而氣自下[13]。黨參味甘、性平，有補中益氣、健脾益肺、養血生津之功效?！侗静菥V目拾遺》記載黨參“治肺虛，益肺氣”。其性平而不燥，補而不滋膩，扶正而固本，為補氣養血之佳品，為齊元富教授益氣健脾之治法的常用藥物。

中藥功效分析前三位分別是燥濕化痰、清熱解毒和升舉陽氣，前兩者高度符合大腸癌之基本治法，多為陳皮、清半夏、重樓、白花蛇舌草、生甘草等藥物。而升舉陽氣多是柴胡之功效?！端幮哉摗穼⒉窈墓π枋鰹椤爸螣釀诠枪潫┨?，熱氣，肩背疼痛，宣暢血氣，勞乏羸瘦；主下氣消食，主時疾內外熱不解，單煮服”，此處雖將其功效歸于升舉陽氣，然齊元富教授常用其疏肝氣、調中氣、緩抑郁。同時結合后續理氣健脾、健脾益肺等藥物功效，亦體現4種基本治法貫穿始終之學術特點。

于中藥藥性而言，《神農本草經》指出“療寒以熱藥，療熱以寒藥”。齊元富教授認為大腸癌早期屬熱性居多，癌毒火熱熾烈聚于中焦，中后期則易夾雜痰濕等陰涼之邪，累及下焦，故多應用溫、微寒、平性藥物。溫藥多為溫補類藥物，多具有溫中益氣、溫中散寒、溫補肝腎、溫肺化飲、回陽救逆之功效。齊元富教授多用溫藥以補益脾氣、溫通行氣，取其理氣健脾之功。微寒藥物多為具有清熱解毒、清熱燥濕、清熱瀉火、清熱涼血的一類藥物。齊元富教授用其清熱燥濕配合清熱解毒，除癌毒又解濕邪，破除兩者之蘊結。平性藥物緩補平和，可用于調和諸藥、緩和藥性之糾偏。于中藥藥味而言，齊元富教授多用苦、辛、甘味的藥物?！端貑枴づK氣法時論篇》最早提出“辛散，酸收，甘緩，苦堅，咸軟”?？辔端幱糜谇鍩?、燥濕、解毒、降氣、瀉火、堅陰，而辛味藥用于行氣、活血、化痰、補氣，甘味藥用于補虛、和緩、止痛。于歸經來說，徐靈胎在《醫學源流論》中說：“不知經絡而用藥，其失也泛，必無捷效?！饼R元富教授通過臟腑與經絡之間的關系治療大腸癌，療效常事半功倍。肝主一身之氣，必選藥物入肝經以理氣而暢達氣機；脾胃為氣機升降之樞紐和化生氣血之臟腑，選中藥入脾、胃經以使脾氣強盛以生成運化精微物質并輸送全身，同時脾升胃降而使大腸傳導功能正常，癌毒無法留滯；肺主一身之氣之宣降，肺氣郁閉則腸腑氣機不通，故亦選入肺經之藥宣降肺氣、助大腸行糟粕，給毒邪以出路。

中藥關聯規則多為柴胡、重樓、陳皮、清半夏、黨參、生甘草的兩兩配伍組合，與高頻藥物基本相似。藥對既可相互協同增強療效，又能相互制約減輕毒性[14]。兩兩配伍之藥對組合的功效無外乎健脾補氣、調達氣機、燥濕化痰、清熱解毒。未經炮制之生甘草既能增強清熱解毒之功效，又能止咳化痰、調和諸藥，亦是體現4種基本治法之方藥。

中藥聚類分析提取出5組聚類方。其一，麩炒薏苡仁、兒茶、炒白扁豆，益氣健脾，滲濕止瀉。大腸癌患者常有泄瀉、大便溏等癥狀，故上述中藥用以清熱利濕而止瀉，緩解腹瀉之癥狀。其二，炒萊菔子、麩炒白術、枳殼，健脾補氣，又恢復中焦之運化樞紐，使氣機升降功能正常，用以理氣健脾。其三，陳皮、清半夏、柴胡、重樓，燥濕化痰，疏肝理氣，清熱解毒。4味藥具備3種基本治法，為齊元富教授治療大腸癌最為常用的藥物組合?；?，黨參、生甘草，補氣養血健脾，調和諸藥。其五，白花蛇舌草、佛手、合歡皮。白花蛇舌草為重樓相似之品，清熱解毒以消癌毒，且白花蛇舌草已被證實具有抗腫瘤的作用[15]；佛手配伍合歡皮疏肝理氣而通暢氣血，調解郁滯[16]。

中藥復雜網絡分析提示齊元富教授治療大腸癌有11味核心中藥。中藥復雜網絡分析并結合中藥劑量統計得出其治療大腸癌的核心基礎方為：柴胡15 g，重樓12 g，陳皮12 g，清半夏9 g，黨參30 g，麩炒白術15 g，枳殼12 g，生甘草12 g，佛手30 g，合歡皮30 g，白花蛇舌草15 g。整方共奏益氣健脾、調達氣機、燥濕化痰、清熱解毒之功。方中黨參大補脾肺之氣，益氣補血，重樓抗癌解毒，柴胡疏肝理氣，三者共為君藥；陳皮、清半夏燥濕化痰以祛除痰濕與癌毒夾雜之勢，麩炒白術和枳殼補脾行氣而助君藥扶正同時補而不滯，四者共為臣藥；佛手、合歡皮助肝行氣而活血，解氣滯血瘀之標，白花蛇舌草增強清熱解毒之功，此三者共為佐藥；生甘草清熱解毒，調和諸藥，為使藥。

3.3 齊元富教授基于CRC核心基礎方的辨證與辨癥論治 除上述基礎方，齊元富教授臨床還強調辨證與辨癥相結合，辨證多辨為6種證型：脾虛氣滯證、濕熱蘊結證、瘀毒內阻證、脾腎陽虛、肝腎陰虛證和氣血兩虛證。同時其強調抓住辨證的主次矛盾靈活加減論治，并施以4種基本治法。脾虛氣滯證多為早期，此時氣滯為主、癌毒較輕，以補脾理氣為主。此證型處方可在核心基礎方上加黃芪、太子參、厚樸、木香、炒白扁豆等大補脾氣之品。濕熱蘊結證多為癌毒夾雜濕邪留戀下焦形成，多為早中期，以清熱燥濕、利水滲濕為主。此證型處方可在核心基礎方上加黃芩、黃連、黃柏、金錢草、車前草、淡竹葉、焦梔子等清熱燥濕、利水滲濕之品。瘀毒內阻證多為癌毒壅盛、閉阻不通、氣滯血瘀而成，早中期多見，以化瘀解毒為主。此證型處方可在核心基礎方上加延胡索、川楝子、赤芍、牡丹皮、三棱等行氣活血之品。脾腎陽虛證則由于化療或癌毒侵傷脾胃陽氣而成，后期多見，治以溫補脾腎之陽為主。此證型處方可在核心基礎方上加桂枝、仙茅、補骨脂、黃芪、狗脊等溫補脾腎之陽的藥物。日久癌毒熾盛、耗損肝腎之陰精而形成肝腎陰虛證，后期多見，以培補肝腎之陰為主。此證型處方可在核心基礎方上加女貞子、菟絲子、石斛、玉竹、熟地黃、枸杞子等滋陰之品。癌毒奪氣血以自養，脾胃虛弱，發展為氣血兩虛證，后期多見，以補氣養血為主。此證型處方可在核心基礎方上加黃芪、太子參、熟地黃、白芍、當歸等大補氣血之品。

在對癥加減方面，眠差可加百合、遠志、炒酸棗仁等安神助眠，納呆可加炒麥芽、炒神曲、炒萊菔子等消食和胃，大便溏瀉可加兒茶、葛根、赤石脂、訶子肉等緩急止瀉，化療后白細胞降低可用女貞子、菟絲子、補骨脂、生地黃等升高白細胞[17]，排便困難可加火麻仁、肉蓯蓉等潤腸通便，腹痛則加延胡索、川楝子、烏藥等緩急止痛，腹脹可加炒萊菔子、木香、厚樸等通氣消脹，手足麻木可加木瓜、雞血藤、桂枝、黃芪、伸筋草等柔肝舒筋，活血通絡。

3.4 不足與展望 病例來源均為門診的CRC患者，未收集病房病例，存在一定局限性。本研究未對CRC患者進行病理或臨床分期，研究相關數據時也未做分層?；颊呋熐昂蟛±硇再|、機體狀況存在差別，這必然會導致研究結果出現偏差，也無法全面概括齊元富教授從醫數十年的臨床辨治經驗。未來的研究應盡可能收集足夠數量的病例數據，對患者進行病理分期、治療分組和中醫辨證分型，以便更好的總結和歸納齊元富教授的臨床用藥規律和經驗，從而為大腸癌的治療提供思路和借鑒。

4 結 語

齊教授認為大腸癌多由脾胃虛弱、氣機郁滯、癌毒兼夾痰濕瘀血而發病，且3種病因病機相互夾雜。他強調無癌毒則縱有痰濕、瘀血等亦難化為癌，癌毒為大腸癌的直接發病原因。齊元富治療大腸癌以扶正祛邪為總治則，以益氣健脾、調達氣機、燥濕化痰、清熱解毒4種基本治法為主，同時結合辨證主次矛盾靈活施治，同時辨癥論治。