動脈粥樣硬化臨床前期中醫證候特點及用藥規律文獻挖掘*

劉 莉，王鳳榮

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.大連大學附屬中山醫院，遼寧 大連 116001；3.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032）

動脈粥樣硬化是中老年人群冠心病、腦血栓、外周動脈閉塞等嚴重心腦血管疾病的重要病理基礎。動脈粥樣硬化主要累及大、中肌性動脈。病變血管壁逐漸出現厚度增加，質地變硬，隨之形成粥樣斑塊、血管腔狹窄。如不及時加以控制，病變血管則會發展為動脈管腔閉塞，最終導致病變動脈所供應的器官或組織出現缺血或壞死[1]，嚴重危害患者的生活質量，甚至危及生命。如果及時發現動脈粥樣硬化臨床前期（preclinical atherosclerosis，PCA）并加以干預，則會明顯延緩疾病進展，預防臨床不良結果。

PCA的防治已成為當今心腦血管疾病領域的研究熱點。辨證論治是中醫學的特點和精華，也是確保臨床療效的重要保障。中醫藥在PCA的治療方面的優勢突出，故本研究搜集中醫藥治療PCA的中文文獻，統計中醫證型及證素，挖掘文獻的中藥處方規律，探索中醫辨證及藥物應用特點，旨在為臨床診療PCA提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索萬方數據庫（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）等數據庫從建庫至2023年5月中醫藥治療PCA的臨床研究文獻。檢索式為“主題”字段，（“動脈粥樣硬化”OR“動脈硬化”）AND（“中醫”OR“中藥”OR“中醫藥”OR“中西醫”）NOT（“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”OR“冠心病”OR“胸痹”OR“動脈閉塞”OR“動脈硬化閉塞”OR“腦卒中”OR“腦梗死”OR“中風”）。

1.2 納入標準 （1）通過頸動脈彩超檢查測量血管內中膜厚度，符合PCA的診斷標準；（2）中醫或中西醫結合辨證論治的文獻且有明確的辨證標準；（3）每一證型有確定的樣本數量；（4）中藥治療文獻選擇應用自擬方或成方治療的，并需明確說明證候類型、樣本數量及處方用藥。

1.3 排除標準 （1）非中醫或中西醫辨證診治的文獻；（2）應用中醫外用治療，如理療、針灸、艾灸等；（3）所收病例合并冠心病、腦卒中、外周動脈血管閉塞等動脈狹窄或閉塞引起嚴重病變；（4）內容相似或同一課題組發表的雷同文獻；（5）理論探討、基礎研究、綜述、個案報道和經驗總結文獻。

1.4 文獻篩選及數據提取 利用NoteExpress 3.8.0.9520查重與排重。由2名研究者嚴格按照納入標準、排除標準獨立進行篩選，再交叉核對。閱讀文獻摘要，初步篩選入選文獻，納入中醫、中西醫診治PCA的臨床研究文獻；仔細閱讀全文再進行文獻的二次篩選。應用Excel 2016軟件，錄入納入文獻的標題、作者、證型、治法、處方、藥物等內容。

1.5 數據規范 以《中醫臨床診療術語 第2部分：證候》[2]和《中醫診斷學》[3]為標準，對文獻中證候名稱進行規范統一，例如“痰瘀互結證”“痰瘀痹阻證”“痰瘀互阻證”規范為“痰瘀互結證”。規范中未收錄的復雜證型則按照原文獻保留。以《中華人民共和國藥典》[4]及《中藥學》[5]為標準，對中藥名稱進行規范統一，例如：“田七”改為“三七”，“歸尾”改為“當歸”，“炙甘草”改為“甘草”。

1.6 證候要素提取 參照《證素辨證學》[6]，將所錄入的證型按照病性要素及病位要素進行拆分，例如“脾腎陽虛證”按病性證素“陽虛”及病位證素“脾”“腎”進行拆分。

1.7 質量控制 雙人、雙機位分別獨立錄入數據，并檢查其一致性，對于不一致內容，雙方查找原始文獻進行校正。

1.8 統計學方法 對證型、證素及藥物的頻數、頻率進行統計分析，分析本病的常見證型、證素、用藥規律。運用Origin 2021軟件繪制藥物的藥性雷達圖、藥味雷達圖及歸經雷達圖。運用統計軟件IBM SPSS Statistics 27.0對高頻（頻率≥15%）藥物進行系統聚類分析，并繪制樹形圖，選取適當的截面對高頻藥物進行分類，挖掘藥物的分類應用規律。通過SPSS Modeler 18.0軟件實施藥物關聯規則分析，運用Apriori算法進行建模，分別設置最小支持度及最小置信度，篩選增益大于1并且符合設置閾值的規則，以得到最佳的藥物組合，繪制網絡圖。

2 結 果

2.1 文獻總體分析 檢索得到7 067篇中醫或中西醫臨床診治PCA的中文文獻，經過篩選后最終納入208篇。文獻檢索流程見圖1。82篇文獻涉及中醫證型，其中期刊論文48篇，學位論文34篇；126篇文獻涉及中藥治療，其中期刊論文98篇，學位論文28篇。期刊論文占比較大，時間跨度為2002—2023年。2002年起論文發表數量呈波浪形上升趨勢，于2016年論文發表數量高達24篇，之后數量有所下降，但仍波動于較高水平。（見圖2）。中藥治療PCA文獻顯示實證多以活血化瘀祛痰為主，虛證多以益氣健脾補腎為主。此外，觀察指標常涉及血脂、同型半胱氨酸、內皮功能、C反應蛋白（CRP）、炎癥因子。

圖1 文獻檢索流程圖

圖2 PCA 中醫藥文獻發表情況

2.2 證型分布結果 對82篇涉及中醫證型的文獻進行規范整理分析，最終得到27種證型，排名前6位（構成比≥5%）的證型依次為濕痰證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、腎精虧虛證、血瘀證。（見表1）

表1 中醫證型分布

2.3 證素分布結果 提取文獻中所有證型的證素，最終得到19個證素，包括13個病性要素及6個病位要素。排名位于前列（構成比＞5%）的病性要素依次為痰、陰虛、氣虛、血瘀、陽亢、精虧、濕；排名位于前列（構成比＞10%）的病位要素依次為腎、肝、脾。（見表2～3）

表2 病性要素分布

表3 病位要素分布

2.4 用藥頻數統計 126篇文獻報告完整處方126份，覆蓋藥物種類為16類，涉及藥物154味，總頻數為1 124。用藥頻率最高的兩類藥物分別為活血化瘀藥及補虛藥，其次為清熱藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥。（見表4）結果顯示在126份處方中丹參頻數為66，頻數最高，其他頻數較高的藥物依次為川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉、三七等（頻率≥15.00%）。（見表5）

表4 藥物類別統計

表5 高頻中藥統計

2.5 藥物屬性分析

2.5.1 藥物藥性分析 154味中藥共涉及5種藥性，占比由高到低依次為寒[37.01%（57/154）]、溫[33.12%（51/154）]、平[22.73%（35/154）]、涼[5.84%（9/154）]、熱[1.30%（2/154）]。藥性分布雷達圖見圖3。

圖3 藥性分布雷達圖

2.5.2 藥物藥味分析 154味中藥共涉及7種藥味，占比由高到低依次為辛[30.07%（83/276）]、甘[27.54%（76/276）]、苦[26.81%（74/276）]、咸[6.88%（19/276）]、酸[3.62%（10/276）]、淡[2.54%（7/276）]、澀[2.54%（7/276）]。藥味分布雷達圖見圖4。

圖4藥味分布雷達圖

2.5.3 藥物歸經分析 154味中藥歸經占比由高到低依次為肝經[24.27%（91/375）]、脾經[14.13%（53/375）]、肺經[13.07%（49/375）]、腎經[13.07%（49/375）]、胃經[12.27%（46/375）]、心經[10.13%（38/375）]、大腸經[4.27%（16/375）]、膀胱經[3.20%（12/375）]、膽經[3.20%（12/375）]、心包經[1.07%（4/375）]、小腸經[0.80%（3/375）]、三焦經[0.53%（2/375）]。藥物歸經分布雷達圖見圖5。

圖5 歸經分布雷達圖

2.6 高頻藥物關聯規則分析 運用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori建模，對18味高頻（頻率≥15.00%）藥物（丹參、川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉、三七、當歸、山楂、赤芍、陳皮、黨參、葛根、白術、制何首烏、地龍）進行藥物的關聯規則，設定最小支持度為10.00%，最小置信度為60.00%，得到10條二項關聯規則組合。（見表6）設定最小支持度為10.00%，最小置信度為70.00%，得到18條三項關聯規則組合，增益均＞1。（見表7）支持度表示使用該中藥配伍關聯規則方劑數占全部方劑數的百分比，置信度表示同時含有后項、前項中藥的方劑數與含有后項中藥方劑數比值，增益表示置信度與含有前項中藥方劑數的比值，增益越高則正相關性越強。

表6 二項關聯規則分析（支持度≥10%，置信度≥60%）

表7 三項關聯規則分析（支持度≥10%，置信度≥70%）

2.7 高頻藥物聚類分析 對18味高頻（頻率≥15.00%）藥物（丹參、川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉、三七、當歸、山楂、赤芍、陳皮、黨參、葛根、白術、制何首烏、地龍）進行聚類分析。（見圖6）當藥物聚類為6類時比較符合醫理，聚類結果按藥物功效分為6類。C1：燥濕化痰，健脾益氣組；C2：益氣活血，化痰泄濁組；C3：補虛益氣，活血化瘀組；C4：補氣利水，行滯通痹組；C5：行氣活血，祛風燥濕組；C6：活血化瘀，涼血消癰組。（見表8）。

表8 高頻藥物聚類結果

圖6 高頻藥物聚類分析樹形圖

2.8 復雜網絡分析 對18味高頻（頻率≥15.00%）藥物（丹參、川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉、三七、當歸、山楂、赤芍、陳皮、黨參、葛根、白術、制何首烏、地龍）進行復雜網絡分析，連線越粗代表之間的關聯越強。（見圖7）

圖7 藥物復雜網絡圖

3 討 論

動脈粥樣硬化在臨床上主要分為臨床前期、缺血期、壞死期、纖維化期4個階段。疾病早期患者因缺乏明顯的臨床表現而常常忽視病情，當出現明顯的癥狀時已經發展為動脈粥樣硬化終末期，會給患者帶來不可逆轉的損害。PCA指已有客觀的動脈硬化證據，而尚無重要動脈血管嚴重粥樣硬化狹窄而導致明顯臨床癥狀的情況，也稱為亞臨床動脈粥樣硬化病變。因此，PCA成為心腦血管疾病防治的重要階段[7]。中醫藥治療動脈粥樣硬化具有自身獨特的優勢，如果在疾病早期進行干預則可延緩疾病進展，有效防止不良事件的發生。因此，深入探究PCA的中醫證候和中藥治療，可為疾病防治提供重要的理論依據。

3.1 PCA的證型及證素分析 文獻挖掘研究很好地結合了循證醫學的研究理念與醫學統計學的研究方法，能夠系統且深入地分析有關中醫證候與中藥研究的相關內容，可將中醫證候進行量化、標準化分析，為中醫藥的臨床研究提供豐富的資源。

本研究采用頻數分析法總結了82篇證候文獻，結果顯示：PCA的實證包括濕痰證[16.77%（2 628/15 672）]、痰瘀互結證[13.80%（2 162/15 672）]、血瘀證[5.90%（925/15 672）]、氣滯血瘀證[5.28%（827/15 672）]、濕熱蘊結證[4.17%（654/15 672）]等；虛證包括肝腎陰虛證[7.94%（1 245/15 672）]、腎精虧虛證[6.90%（1 081/15 672）]、氣陰兩虛證[4.84%（759/15 672）]、陰陽兩虛證[2.92%（458/15 672）]等；虛實夾雜證包括陰虛陽亢證[8.99%（1 409/15 672）]、氣虛血瘀證[4.77%（747/15 672）]、氣虛痰結證[4.60%（721/15 672）]、脾虛濕困證[2.60%（408/15 672）]等。以上證型共計13個，在全部證型中占89.48%（14 024/15 672），為PCA的主要證型。在PCA證型中頻率排名前5位的證型從高到低依次為濕痰證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、腎精虧虛證。本研究依據證素辨證的基本原理，在病性和病位兩個方面對PCA的證素表現進行分析歸納。結果顯示PCA的病位證素以腎、肝、脾為主，病性證素則以痰、陰虛、氣虛、血瘀、陽亢、精虧、濕為主。PCA的基本病機為本虛標實，虛實夾雜。本虛在于腎、肝、脾功能失調，標實在于痰、濕、血瘀、氣滯等結聚于脈，最終表現為邪留血脈、脈絡損傷、血府失柔。本研究通過文獻挖掘，共歸納出26個證型，并從中提取出了19個證素。

中老年人群的臟腑功能減退，如腎臟命門火衰，不能夠溫補脾土，以致水濕不能被運化，津液郁結，內生濁邪。腎中陰液虧虛，失于滋養而出現虛火上炎的癥狀，加重了陰精津液的耗損。血受熱則壅結成塊，耗血成瘀[8]。陰虛導致的動脈粥樣硬化主要涉及臟腑為肝、腎，兩者在生理上精血同源、藏泄互用、陰陽承制。動脈粥樣硬化與肝腎陰虛關系密切。肝腎陰虛可導致氣血津液的運行輸布失常，從而形成瘀血痰濁，痹阻脈絡，痰瘀搏結，最終形成斑塊而導致動脈粥樣硬化[9]。脾臟功能減退，脾虛以致不能正常地運化水谷精微，水液代謝紊亂，聚濕成痰。病理產物瘀積于脈道，影響氣血的運行[10]。李鑫等[11]認為脾虛痰濁是動脈粥樣硬化產生的病機關鍵。

3.2 中藥頻數、四氣五味、歸經分析 治療PCA的中藥涉及18類藥物，主要用藥為占比排名前6位的中藥類別，如活血化瘀藥（丹參、紅花、川芎等）、補虛藥（黃芪、黨參、熟地黃等）、清熱藥（黃芩、玄參、梔子等）、利水滲濕藥（茯苓、澤瀉、車前子等）、化痰止咳平喘藥（半夏、瓜蔞、竹茹等）、理氣藥（陳皮、青皮、枳實等）。治療PCA的主要用藥為丹參、川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉等，主要功效為活血化瘀、補氣利水，符合臨床實際。

治療PCA的中藥藥性以寒性、溫性為主，藥味以辛、甘、苦味為主，藥物歸經主要為肝經、脾經、腎經、肺經。辛溫藥物能散、能行，多有溫通之用；理氣活血藥物多辛溫；甘溫藥物能補、能和、能緩，多有補益之功；健脾益氣藥物多甘溫；苦味藥物能泄、能燥，多有清熱解毒、瀉火燥濕之效；清熱藥、燥濕藥多苦寒。正如《素問·臟器法時論篇》所言：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之?！⒂?，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之?！I欲堅，急食苦以堅之，用苦補之，咸瀉之?！薄案慰嗉?，急食甘以緩之?！⒖酀?，急食苦以燥之?！I苦燥，急食辛以潤之?！盤CA患者常見陰虛陽亢、腎精虧虛、濕痰、痰瘀互結、濕熱蘊結等證，故治以補益肝腎，健脾燥濕，活血化瘀，清熱解毒。

3.3 中藥關聯規則分析 在關聯規則分析挖掘的藥物組合中，有功效相似、相須為用的組合，如活血化瘀組合（川芎-丹參，水蛭-丹參，當歸-川芎，赤芍-川芎-丹參等）、健脾利濕組合（陳皮-半夏，陳皮-茯苓，白術-茯苓，陳皮-半夏-茯苓等）。部分藥物組合雖然功效不同，但可配合使用達到一定治療目的，如黃芪-丹參，黨參-丹參，赤芍-茯苓-川芎，甘草-黃芪-川芎等補氣健脾與活血利水并用。

3.4 高頻中藥聚類分析 治療PCA的高頻中藥可聚為6組。C1組為二陳湯加白術，功效為燥濕化痰，健脾益氣；C2組為國醫大師朱良春教授經驗方雙降湯的主要用藥，功效為益氣活血，化痰泄濁[12]；C3組為黨參、制何首烏、三七、山楂，有補虛益氣、活血化瘀之功；C4、C5、C6分別為黃芪、川芎、丹參各成一組，為補氣、活血之要藥，均與其他藥物組合關系密切，配伍應用。二陳湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，善治濕痰證。謝雪姣等[13]研究發現加味二陳湯能有效降低Apo E-/-小鼠血清中總膽固醇（TCHOL）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平，調節小鼠脂質代謝，緩解動脈粥樣硬化進程。鄭曉丹等[12]研究發現雙降湯及阿托伐他汀聯合應用可降低患者血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細胞游走抑制因子（MIF）、基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-9、核轉錄因子p65（NF-κB p65）水平，升高血清TGF-β1水平，縮小頸動脈斑塊面積，改善頸動脈斑塊患者中醫證候。黨參補中益氣，健脾養神，且性質平和?，F代藥理研究發現，黨參主要含有黨參皂苷、黨參多糖、黨參堿、黃酮類、磷脂類等，具有促進新陳代謝、抗疲勞、增強免疫力、調節血脂、抗血栓等作用[14]。制何首烏補肝腎，強筋骨，益精血。多糖是何首烏中的一類主要活性成分,具有抗衰老、抗氧化、降血脂、免疫調節等生物活性[15]。山楂具有行氣散瘀、化濁降脂等功效，其抗動脈粥樣硬化的活性成分主要包括黃酮類、有機酸類、多糖類，可通過抗氧化、降血脂、調節血管內皮細胞的功能及抗炎等多條途徑發揮抗動脈粥樣硬化的作用[16]。三七是經典的活血化瘀代表藥物，具有抗炎、抗氧化、提高免疫力等藥理作用。有研究顯示三七總苷R1具有抗ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的作用，作用機制與降脂、抗炎、增加平滑肌細胞含量有關[17]。丹參具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功?！侗静輩R言》記載：“丹參善治血分，去滯生新，調經順脈之藥也?！钡⒌挠行С煞职ǖ⑺?、丹酚酸等水溶性的酚酸類成分，也包括丹參酮、隱丹參酮等脂溶性成分,具有抗動脈粥樣硬化、改善微循環、抗炎、抗氧化、降脂、抗纖維化等作用[18]。川芎主要具有活血化瘀兼行氣開郁作用。川芎內脂、川芎多糖、川芎生物堿等川芎活性成分被廣泛應用于心腦血管疾病的治療，并取得良好療效果[19]。黃芪被譽為“補氣圣藥”?！侗静萁浖ⅰ酚涊d黃芪具有“逐五藏間惡血”及“益氣”之用?！侗静菥V目》謂其“益元氣……排膿止痛，活血生血，內托陰疽，為瘡家圣藥”。黃芪作可為抗動脈粥樣硬化的核心藥物之一在中藥處方中發揮重要作用，能從保護血管內皮、抗氧化應激、抑制炎癥反應等方面干預動脈粥樣硬化[20]。

4 小 結

PCA的主要證型為濕痰證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、腎精虧虛證、血瘀證等。治療藥物主要有丹參、川芎、黃芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、澤瀉、三七等。藥性多寒、溫，藥味多為辛、甘、苦，歸經主要為肝經、脾經、肺經、腎經。PCA的中醫證候以本虛標實為主要特征，本虛多為陰虛、氣虛，標實多為痰濕、血瘀、氣滯，主要病變臟腑為腎、肝、脾。遣方用藥以補虛益氣、活血化瘀、化痰通絡為主，并隨癥加減。

PCA的病機具有一定的復雜性。為了反映醫者對本病的認識和治療思路，本研究在文獻篩選時選擇應用自擬方或成方治療的文獻。各臨床研究設定的診斷標準略有差異，導致了研究對象存在一定的異質性。因此，為盡量減少此種異質性，本研究制定了較為嚴格的納入標準，部分研究因不符合標準而未被納入。綜述上述，本研究結果可能在反映PCA中醫證候及方藥治療的全面性方面有所欠缺，因此期待未來進行多中心、大樣本的流行病學調查研究，進一步在真實世界深入探索PCA的中醫證治規律，為更好防治動脈粥樣硬化性疾病奠定基礎。