基于CiteSpace的當歸四逆湯相關研究及可視化分析*

唐 娜，賀濤濤，張雯霞，柳 卓，朱海利，黃 靜

（1.湖南中醫藥大學護理學院，湖南 長沙 410208；2.湖南省中西醫結合醫院，湖南 長沙 410006；3.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006）

當歸四逆湯出自東漢張仲景所著的《傷寒論》厥陰篇第351條：“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之?！盵1]當歸四逆湯原方由當歸、桂枝、白芍、細辛、甘草、通草和大棗組成，現收錄于《古代經典名方目錄（第一批）》[2]。本方最早應用于止痛，其溫經散寒、養血通脈效果顯著，是治療血虛寒厥證的經典名方之一[3-4]?，F代藥理研究結果顯示，當歸四逆湯具有抗炎鎮痛[5-6]、解痙[7]、抗凝血與抗血栓[8-9]、免疫調節[10-11]、改善末梢血液循環[12-13]、提高神經傳導速度等作用[14-15]，被廣泛應用于治療內科疾病、外科疾病、婦科疾病、皮膚科疾病[16]。目前關于當歸四逆湯的研究廣泛，包括臨床應用、機理研究、指紋圖譜評價等，但缺乏系統的研究。CiteSpace軟件是一款用于可視化和分析學術文獻引用網絡的工具，有助于研究人員發現和理解國內外學術領域中的研究趨勢、關鍵主題、合作關系等[17]。本研究擬通過CiteSpace V6.2.R3軟件對有關當歸四逆湯相關研究的中文文獻進行分析，總結當歸四逆湯當前的研究現狀和前沿熱點，以期為日后的科研和臨床應用提供研究方向及依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究選取中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang Data）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）作為檢索數據庫。CNKI檢索式：“主題=當歸四逆湯”；Wanfang Data檢索式：“主題=當歸四逆湯”；VIP檢索式：“題名或關鍵詞=當歸四逆湯”；CBM檢索式：“當歸四逆湯”[中文標題：智能]。檢索時間為建庫至2023年7月31日。

1.2 納入標準 與當歸四逆湯研究相關的學術期刊論文。

1.3 排除標準 （1）無效類型文獻：會議論文、學位論文、報紙、成果、通知、綜述、Meta分析、系統評價類論文；（2）重復發表的文獻；（3）無法獲得完整信息的文獻。

1.4 數據整理及分析 將納入文獻導入NoteExpress V3.0中進行查重，并以Refworks格式導出，轉換為txt格式，采用Excel 2018和CiteSpace V6.2.R3軟件進行數據處理與分析。參數設置：時區范圍設定為1954年1月至2023年7月，時間切片為1年；節點設置為作者（Author）、機構（Institution）、關鍵詞（Keyword），閾值設置（Selection Criteria）：Top N＝Top 50，其余均為軟件默認設置。

2 結 果

2.1 檢索結果 CNKI 831篇，VIP 697篇，Wanfang Data 747篇，CBM 387篇，共計2 662篇。經NoteExpress查重后獲得1 360篇。根據文獻納入標準、排除標準，雙人核對篩選，去除42篇，最終納入1 318篇文獻。

2.2 年發文量 首篇論文發表于1954年。1954—1986年，當歸四逆湯相關研究的發文量較少，均在10篇以下，文獻增長速度處于緩慢時期，說明對當歸四逆湯的研究在此期處于萌芽階段；1987—2004年，當歸四逆湯的年發文量呈緩慢上升趨勢，說明當歸四逆湯的相關研究正處于發展初期；2005—2008年，年發文量增長基本處于停滯時期，發文量呈下降趨勢；2009—2022年，年發文量均在30篇以上，增長速度明顯，表明研究者近年來十分關注和重視當歸四逆湯的療效并開展相關研究。該增長模式符合線性增長模式。y=1.0903x-2151.5。R2=0.771 4＞0.7，說明模型擬合度高，結果可信。預測2023年全年發文量為54篇?？傮w而言，當歸四逆湯相關研究的發文趨勢呈波浪式上升，依然是當下的研究熱點之一。（見圖1）

圖1 1954—2023 年發文數量趨勢圖

2.3 來源期刊 共有354種期刊已發表當歸四逆湯相關文獻，其中《新中醫》發文量最高（50篇），《河南中醫》《陜西中醫》發文量均＞30篇。發文量排名前10的期刊見表1。

表1 發文量排名前10 的期刊

2.4 作者發文及合作網絡情況 作者合作關系圖譜有235個節點，114條連線，網絡密度為0.004 1。（見圖2）發文量最高的作者是趙國平（9篇），其次是唐茂清（7篇）、高宇勤（6篇）。依據普賴斯定律規定的核心作者最低發文量為：M=0.749×為發文量最高作者的發文量，M為核心作者最少發文量，形成核心作者團隊需滿足核心作者發文量超過文獻總數50%的要求[18]。nmax=9，計算得出M≈2.247，取整數為3。核心作者共13人，發文57篇，占總發文量的4.32%（57/1 318），故當歸四逆湯相關研究暫未形成核心研究團隊。核心作者見表2。

表2 核心作者

圖2 作者共現網絡圖

2.5 機構合作分析 發文量排名前3的機構分別是南京中醫藥大學（14篇）、山西中醫藥大學（13篇）和廣州中醫藥大學（12篇）。機構合作網絡共現圖譜顯示（見圖3），共生成789個節點，146條連線，網絡密度為0.000 5，表明共出現789個機構，機構之間共146次合作，網絡密度低提示機構之間合作不夠緊密。形成了以“山西中醫藥大學-中國中醫科學院廣安門醫院-中國中醫科學院”及“廣州中醫藥大學-廣東省中醫院”為主的2個團隊。發文量排名前10的機構見表3。

表3 發文量排名前10 的機構

圖3 機構共現網絡圖

2.6 關鍵詞分析

2.6.1 關鍵詞共現 頻數排名前10的高頻關鍵詞見表4。關鍵詞共現網絡中有252個節點，302條連線，網絡密度為0.005 5。（見圖4）高頻關鍵詞代表了研究領域的主要內容和核心主題[19]，頻數最高的關鍵詞是當歸四逆湯、療效、周圍神經病變。中介中心性是衡量文獻重要程度的指標，有利于識別領域中的重要節點和研究熱點。中介中心性≥0.1為評價標準[20]。中介中心性排名前3的關鍵詞為當歸四逆湯、臨床應用和傷寒論。當歸四逆湯治療疾病以糖尿病、痛經、雷諾病等疾病為主；研究主題主要針對周圍神經病變、凍瘡、疼痛等病癥；主要證型為寒凝血瘀證；文獻以傷寒論的相關研究為主。當歸四逆湯的臨床應用研究及文獻研究熱度最高。

表4 頻數排名前10的高頻關鍵詞

圖4 關鍵詞共現網絡圖

2.6.2 關鍵詞聚類 關鍵詞聚類圖譜中網絡模塊指數（Modularity Q）＞0.3表明聚類結構有效，平均輪廓值（Mean Silhouette）＞0.7表明聚類圖譜可信[17]。關鍵詞聚類圖譜顯示Q=0.792 5，S=0.981 9，表明每個聚類結構非常顯著，聚類結果可信度高。當歸四逆湯研究領域共形成13個聚類。（見表5、圖5）

圖5 關鍵詞聚類圖

圖6 關鍵詞時間線圖

當歸四逆湯關鍵詞聚類結果可以分為以下4個研究方向。（1）當歸四逆湯的臨床應用和療效觀察是當前研究熱點，治療疾病包括糖尿病周圍神經病變、雷諾病、凍瘡等。（2）當歸四逆湯與具有中醫特色的非藥物治療聯合，可增強治療效果。這是目前臨床研究方向。非藥物治療方法主要為針灸。疾病證型以寒凝血瘀證為主，癥狀主要為疼痛。（3）構建疾病動物模型，分析當歸四逆湯的作用機制是實驗研究熱點。（4）分析當歸四逆湯組方，探討其有效成分對疾病的作用，分析其用藥規律是未來研究趨勢。

2.6.3 關鍵詞時間線圖分析 時間線圖譜可揭示某一領域的研究熱點、發展趨勢和關鍵節點，幫助研究者了解研究領域重點如何隨時間推移變化。1954—2000年，當歸四逆湯的臨床應用和療效觀察為研究熱點。此期治療疾病以凍瘡、偏頭痛、雷諾病等為主，并且隨著時間推移，當歸四逆湯治療疾病種類數不斷增加。2000—2016年，當歸四逆湯成為治療糖尿病周圍神經病變的重要方劑；同時，此期當歸四逆湯作用機制研究，如實驗研究、動物模型，以及與其他療法聯合作用如中西醫結合療法、針灸等，為研究熱點。2016年以后，當歸四逆湯臨床應用和作用機制分析仍在不斷深入。目前，隨著中醫藥信息數字化的不斷發展，分析當歸四逆湯有效成分以及基于網絡藥理學和分子對接技術分析當歸四逆湯有效成分和作用機制，逐漸成為研究熱點。

2.6.4 關鍵詞突現 關鍵詞突現圖涉及20個關鍵詞。（見圖7）強度最高的為周圍神經病變，突現持續時間為8年（2015—2023年），是近年來的重點研究方向。1954—2000年，最先出現的突現詞是“雷諾病”“手足厥”“傷寒論”，說明初期當歸四逆湯研究以臨床應用、醫案舉隅及文獻考證研究為主。隨著研究深入，當歸四逆湯治療疾病種類不斷增加。2000年以后當歸四逆湯的研究可歸納為以下5個方面。（1）當歸四逆湯的臨床應用是一直保持活躍的研究熱點，并不斷深入研究，且中醫辨證為治療疾病種類不斷增加。疾病證型以血虛寒厥證為主。（2）糖尿病周圍神經病變是最受關注的疾病。（3）針灸療法聯合當歸四逆湯治療寒瘀血虛型疾病引起的疼痛，是近年來興起的研究熱點。（4）中西醫結合療法及其他中醫特色非藥物治療一直備受關注。（5）基于網絡藥理學探討當歸四逆湯的有效成分及作用機制正在成為后續的研究熱點。

圖7 關鍵詞突現圖

3 討 論

當歸四逆湯作為治療血虛寒厥證的經典名方，其功能主治已從設方之初的手足厥寒證，演變到明清之時的頭痛、小兒驚風等，拓展至現代的糖尿病周圍神經病變、雷諾病、痛經、類風濕關節炎等病[21]。目前，當歸四逆湯相關研究文獻逐漸增加，范圍廣泛，內容涵蓋文獻研究、療效觀察、實驗研究等方面，但臨床研究多以小樣本的臨床觀察研究為主，藥理機制研究處于逐漸加深階段，質量控制標準暫未統一。故本研究采用文獻計量學方法，對當歸四逆湯近年來的研究熱點、研究趨勢進行梳理與分析。

3.1 作者、機構情況 發文量最高的是趙國平團隊。該團隊通過構建大鼠缺血再灌注模型，探索當歸四逆湯治療心肌缺血的效果及作用機制[22-24]；此外，該領域研究者重點探討了當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經病變的作用機制及臨床療效[25-26]；唐茂清等[27-29]秉持“異病同治”的理念致力于將當歸四逆湯廣泛應用于治療各類臨床疾病，如帶狀皰疹、石淋、胸痹、腸道易激綜合征，療效顯著。

研究機構主要分布在廣東、北京、山西、黑龍江、吉林、江蘇、江西等地。以南京中醫藥大學、中國中醫科學院廣安門醫院、中國中醫科學院為主的團隊，主要對當歸四逆湯的有效成分、臨床應用、質量控制及微小殘留病等方面進展探索；以廣州中醫藥大學、廣東省中醫院為主的團隊，以當歸四逆湯的臨床應用、療效觀察及基于網絡藥理學和數據挖掘分析當歸四逆湯的使用規律和作用機制為主要研究方向。重點研究機構主要為醫學院及醫院，醫院-學校為常見的合作模式，醫院-學校-企業合作模式也在逐漸興起。然而，各學者之間雖然形成了小規模的研究團隊，但研究團隊數量總體偏少，發文總量較低。研究團隊之間學術交流不密切，暫未形成核心研究團隊。各研究機構之間缺少跨地域、跨學科的科研合作等。因此，建議研究機構與學者團隊之間開展跨地域、跨機構的相關合作，建立學術合作網絡，實現資源共享及提高利用率，以便開展多學科、大樣本的高質量研究，后續推動研究團隊在該領域開展深入且系統的研究，促進當歸四逆湯相關研究的可持續開展。

3.2 研究熱點 關鍵詞共現與聚類分析顯示，當歸四逆湯的研究熱點主要集中于文獻研究、臨床應用。

文獻研究方面主要集中于組方內涵、用量演變、配伍規律、用藥方法、炮制方法等相關研究[30-31]。后續研究可以通過傳承總結名醫經驗、挖掘用藥規律，深入開展當歸四逆湯的相關研究，促進臨床有效應用。當歸四逆湯用于治療寒邪凝滯、氣血運行不暢之證[32]。臨床應用仍然是當歸四逆湯的研究重點。當歸四逆湯最初應用于血虛寒厥證，主治手足厥冷、寒熱錯雜等病癥。隨著研究的深入，當歸四逆湯被廣泛應用于治療內科疾?。ㄌ悄虿33]、癌癥化療[34]、心臟疾病[35-37]等）、外科疾?。ㄑㄩ]塞性脈管炎[38-39]、雷諾病[40-41]、膝骨關節炎[42-43]等）、婦科疾?。ㄍ唇沎44-45]、慢性盆腔炎[46-47]、子宮內膜異位癥[48-49]等），臨床療效顯著。當歸四逆湯應用廣泛，其被應用于治療周圍神經病變最為廣泛。周圍神經病變為糖尿病常見并發癥，當歸四逆湯聯合溫陽通絡法組方可改善神經傳導速度、神經肌肉等活動，緩解疼痛及感覺異常等癥狀[50]。

3.3 研究趨勢

3.3.1 當歸四逆湯臨床應用與療效觀察 目前當歸四逆湯臨床應用廣泛，治療疾病種類豐富，部分疾病已經形成完善的中醫治法。繼續深入挖掘治療疾病種類，拓寬治療范圍，依據個體體質與疾病狀況，探索當歸四逆湯在不同個體中的療效差異，為個體化治療提供依據，是該領域研究趨勢。

3.3.2 當歸四逆湯與其他療法聯合作用 （1）中西醫結合療法。研究[4]顯示，當歸四逆湯及當歸四逆湯與西藥合用比單用西藥有優勢。目前，當歸四逆湯最常聯合的西藥為甲鈷胺（治療糖尿病周圍神經病變）。今后的研究應進一步探索當歸四逆湯與西藥聯合使用，增加可聯合西藥的種類，增強治療效果。（2）具有中醫特色的非藥物治療。目前當歸四逆湯常與針灸[51-52]、穴位敷貼、穴位注射[53]、艾灸[54]聯合應用，最常用的為針灸。但治療疾病種類較單一，且多以痛癥為主。當歸四逆湯聯合針灸，能補氣活血，溫經散寒，調節經絡的氣血運行，改善經絡寒凝的狀況[55]。未來研究中，挖掘具有中醫特色的非藥物治療與當歸四逆湯聯合作用是研究趨勢。

3.3.3 當歸四逆湯用藥規律及作用機制研究 基于網絡藥理學和分子對接技術分析作用機制和用藥規律，已成為當歸四逆湯的新興研究趨勢。隨著網絡藥理學的出現，單靶標、單成分研究思路開始轉向中藥多靶標、多種有效成分的整體研究[56]。周怡穎等[48]研究發現，當歸四逆湯可通過調控關鍵信號通路（MAPK、AKT1、STAT3、ESR1等）干預炎癥反應、基因轉錄、細胞增殖等過程，以激活致癌受體通路、脂質和動脈粥樣硬化通路治療子宮內膜異位癥。在代謝組學與網絡藥理學聯合機制研究方面，馮琳琳等[57]研究表明，當歸四逆湯改善寒凝血瘀型腎損傷的作用機制可能與3條關鍵代謝通路（?；撬崤c低?；撬岽x、檸檬酸循環、乙醛酸和二羧酸代謝）及10個差異代謝物有關，為進一步探索分子作用機制提供了方向。在防治化療后不良反應方面，胡瑩等[58]研究表明，當歸四逆湯可降低奧沙利鉑化療所致周圍神經毒性大鼠脊髓中NR2B mRNA表達，降低疼痛敏感性。

3.4 研究不足 目前當歸四逆湯的相關研究依然存在以下問題，如臨床研究多以小樣本研究為主；關于細辛的毒性成分及復方安全性的作用機制研究開展較少；煎藥方法未統一，影響藥物療效等。因此建議今后的研究采用數據挖掘等方法深入探索當歸四逆湯的組方規律、辨治思想、療效評價，為臨床靈活應用開辟潛在處方，提供中醫藥傳承創新與發揚的新思路；深入開展有關細辛毒性成分及復方安全性的機制研究，如毒性成分的提取、鑒定及定量分析、細胞凋亡、炎癥反應等，加強臨床應用監測與效果追蹤反饋，以評估細辛的安全劑量和藥物的有效性之間的平衡；開展當歸四逆湯煎藥方法相關研究，探討傳統煎藥方法與現代煎藥方法功效差異，以及不同疾病證型之間煎藥方法的異同，以規范煎藥方法，提升煎藥效率，增強藥物療效，提升臨床疾病治愈率；采用現代科學研究方法揭示經典名方“藥材-飲片-方劑”的內在規律，豐富當歸四逆湯“溫經散寒，養血通脈”的現代科學內涵，促進當歸四逆湯在國內及國際研究的標準化，開辟當歸四逆湯相關研究的新領域，為指導臨床應用提供循證醫學依據[4,59]。

本研究存在的局限性在于由于當歸四逆湯的外文發文量較少，納入文獻以中文文獻為主，可能存在一定的選擇偏倚。