金黃色葡萄球菌血流感染患者的臨床特征及發生膿毒性休克的危險因素和預測指標分析*

李煥英,郭慶昕,饒華春,王佳穩

泉州市正骨醫院檢驗科,福建泉州 362000

金黃色葡萄球菌是一種重要的人畜共患病原體,可引起人和動物的多種感染性疾病,通過皮膚軟組織、呼吸道、泌尿生殖道或侵入性操作進入血流可引起嚴重的血流感染,如菌血癥、感染性心內膜炎、膿毒血癥和膿毒性休克綜合征[1]。膿毒性休克是膿毒癥患者經充分容量復蘇后仍然存在持續性低血壓的急性循環衰竭狀態[2]。在2018年1月至2023年3月年本院血流感染的分離菌中,金黃色葡萄球菌的檢出率為26.5%,位居所有血培養分離菌的第一位。本研究擬分析本院2018年1月至2023年3月金黃色葡萄球菌血流感染患者的臨床特征,發生膿毒性休克的危險因素和預測指標,以及金黃色葡萄球菌的耐藥情況,以期為疾病的臨床早期干預提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年1月至2023年3月該院收治的經血培養確診為金黃色葡萄球菌血流感染的51例患者納入研究。金黃色葡萄球菌血流感染的診斷依據如下:(1)患者至少有以下一項的癥狀或體征,發熱(體溫>38 ℃)、低血壓或寒戰[3];(2)患者血培養分離出金黃色葡萄球菌1次以上。然后,根據患者是否發生膿毒性休克分為膿毒性休克組(12例)和非膿毒性休克組(39例)。

1.2方法

1.2.1收集患者臨床資料 包括性別、年齡、基礎疾病(包括糖尿病、高血壓、痛風性關節炎和類風濕關節炎)、飲酒史、吸煙史、抗菌藥物的使用史、長期糖皮質激素的使用史、外傷史、手術史、合并感染情況(包括皮膚軟組織感染、骨關節感染、呼吸道感染)、死亡情況、住院時間、住院費用?？咕幬锸褂檬肥侵附瘘S色葡萄球菌血流感染發生前30 d內使用抗菌藥物的情況。既往手術史是指金黃色葡萄球菌血流感染發生30 d以前的手術史。長期糖皮質激素是指口服或靜脈使用糖皮質激素至少2周。

1.2.2細菌鑒定和藥敏試驗 采用法國生物梅里埃公司VITEK compact-2型全自動微生物分析系統進行細菌鑒定和藥敏試驗,質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25923。藥敏試驗方法和判斷折點采用2018年美國臨床實驗室標準協會(CLSI)制定的標準。記錄患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染情況。

1.2.3臨床實驗室指標的檢測 于患者血培養標本留取當日(標本采集前后24 h內)進行臨床實驗室指標檢測。采用邁瑞BC-6900型全自動血液分析儀檢測全血白細胞計數(WBC)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血紅蛋白(Hb),采用邁瑞ExC810型全自動血凝儀檢測纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體、凝血酶原時間(PT),邁瑞CL-2000i型電化學發光儀檢測降鈣素原(PCT),日立7180檢測C反應蛋白(CRP)、總蛋白(TP)、清蛋白(Alb)。

2 結 果

2.1患者臨床資料分析 在51例金黃色葡萄球菌血流感染患者中,男性34例(66.7%),女性17例(33.3%),有飲酒史者占比11.8%(6/51),有吸煙史者占比13.7%(7/51),平均住院時間為29.5 d,住院費用中位數為32 365元?；颊吆喜⒌幕A疾病中,占比居首位的是糖尿病(19.6%),其次為痛風性關節炎和高血壓(各占17.6%),最后為類風濕關節炎(7.8%);合并關節感染38例(74.5%),合并皮膚軟組織感染25例(49%),合并呼吸道感染8例(15.7%);發生膿毒性休克12例(23.5%),其中死亡3例,見表1。膿毒性休克組合并糖尿病、痛風性關節炎者占比,有長期糖皮質激素使用史者占比、有呼吸道感染者占比、死亡者占比、住院費用均高于非膿毒性休克組,差異均有統計學意義(P<0.05),而其余各項兩組間比較差異均無統計意義(P>0.05),見表1。

表1 金黃色葡萄球菌血流感染患者的臨床資料及分組比較[n(%)或或M(P25～P75)]

2.2金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的危險因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的項目,糖尿病(否=0,是=1)、痛風性關節炎(否=0,是=1)、長期糖皮質激素使用史(否=0,是=1)及合并呼吸道感染(否=0,是=1)納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示,長期糖皮質激素使用史是金黃色葡萄球菌血流感染發生膿毒性休克的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的危險因素分析

2.3藥敏試驗結果分析 51例金黃色葡萄球菌血流感染患者中13例(25.5%)為MRSA感染。從51患者分離得到的金黃色葡萄球菌(同一患者只計入1株)對青霉素的耐藥率最高,為86.3%(44/51),然后依次為紅霉素49.0%(25/51)、克林霉素45.1%(23/51)、復方磺胺甲噁唑17.7%(9/51)、左氧氟沙星9.8%(5/51),對萬古霉素、利奈唑胺和替加環素菌均敏感。

2.4臨床實驗室檢測指標的比較 膿毒性休克組NLR、FIB、PCT和CRP均高于非膿毒性休克組,而TP和Alb均低于非膿毒性休克組,差異均有統計學意義(P<0.05),WBC、Hb、PT和D-二聚體兩組比較差異無統計意義(P>0.05),見表3。

表3 金黃色葡萄球菌血流感染患者實驗室檢測指標水平及分組比較

2.5CRP、Alb、NLR和PCT對金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的預測價值 ROC曲線分析顯示,患者血培養標本留取當日的CRP、Alb、NLR和PCT水平用于預測金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的曲線下面積(AUC)分別為0.746、0.802、0.911和0.912。CRP的截斷值為185.9 mg/L,靈敏度為66.7%,特異度為89.7%;Alb的截斷值為31.65 g/L,靈敏度為58.3%,特異度為92.3%;NLR的截斷值為16.05,靈敏度為100.0%,特異度為76.9%;PCT的截斷值為1.44 μg/L,靈敏度為83.3%,特異度為89.7%;4項聯合檢測的靈敏度為100.0%,特異度為92.3%,均高于單項檢測。見圖1、表4。

圖1 CRP、Alb、NLR和PCT用于預測金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的ROC曲線分析

表4 CRP、Alb、NLR、PCT單項及聯合檢測對金黃色葡萄球菌血流感染患者膿毒性休克的預測效能

3 討 論

金黃色葡萄球菌可產生溶血素、α毒素、殺白細胞毒素、表皮剝脫毒素、休克綜合征毒素等多種外毒素,具有較強的致病力。中毒性休克綜合征毒素-1(TSST-1)具有致熱原性、超抗原等特性,能引發高熱、膿毒性休克、多器官系統功能損害等,是引起中毒休克綜合征的主要致病因子。有研究表明,甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)具有較高的TSST-1陽性率,其陽性率為36.54%[4]。李靜等[5]研究顯示,金黃色葡萄球菌殺白細胞毒素pvl的基因陽性率為28.75%,殺白細胞毒素可損傷肺部組織細胞,加重肺部疾病,導致患者呼吸衰竭,最終發生膿毒性休克。既往研究顯示,膿毒性休克是金黃色葡萄球菌血流感染患者感染后30 d內死亡的獨立危險因素[6],其病死率高達50%以上[7]。本研究中的51例金黃色葡萄球菌血流感染患者中有12例發生膿毒性休克,發生率為23.5%,其中3例膿毒性休克患者死亡。金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克可能與金黃色葡萄球菌所攜帶的TSST-1和殺白細胞毒素pvl等毒力基因有關。

KATOULIS等[8]研究發現,痤瘡/化膿性汗腺炎是一種好發于腋窩、腹股溝、外生殖器及肛周等富含汗腺區域的毛囊皮膚病,患該類疾病的人群金黃色葡萄球菌定植率略高于普通人群。與女性相比,男性因其雄激素作用,油脂分泌多,皮膚毛發長,金黃色葡萄球菌定植率更高[9],從而更易發生金黃色葡萄球菌感染。本院作為骨傷?？漆t院,患者多為皮膚軟組織感染或骨關節感染者,這增加了金黃色葡萄球菌的感染來源。

本研究結果中,膿毒性休克組合并糖尿病、痛風性關節炎者占比,有長期糖皮質激素使用史者占比、有呼吸道感染者占比、死亡者占比、住院費用均高于非膿毒性休克組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示,長期糖皮質激素使用史是金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的獨立危險因素(P<0.05)。金黃色葡萄球菌血流感染患者長期使用糖皮質激素,容易引起免疫功能低下,導致感染不易控制,從而發生膿毒性休克。長期使用糖皮質激素引起免疫抑制的機制主要是抑制單核細胞產生促炎癥細胞因子,如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF),降低淋巴細胞增殖速度[10]。長期使用糖皮質激素的患者,會因免疫抑制導致血流感染癥狀不明顯,一旦發病常常病情危重,甚至發生膿毒性休克,預后較差,應給予密切關注,盡早發現并進行治療。

從納入研究患者血培養標本分離得到的51株金黃色葡萄球菌中,MRSA的檢出率為25.5%,菌株對青霉素的耐藥率為86.3%,與既往的研究結果一致[11-12];菌株對紅霉素和克林霉素的耐藥率也較高,耐藥率分別為49.0%和45.1%;菌株對利奈唑胺、萬古霉素、替加環素、復方磺胺甲噁唑和左氧氟沙星等的耐藥率較低,這些藥物可作為常規抗菌藥物使用。雖然,目前國內尚罕見耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)報道,但是國外已有文獻報道VRSA[13]。這提示醫生要根據患者的藥敏試驗結果,謹慎使用萬古霉素,避免VRSA的產生。

金黃色葡萄球菌血流感染患者,常常發生全身炎癥反應,多項臨床實驗室檢測指標也會發生變化。本研究結果發現,膿毒性休克組患者CRP、NLR、PCT和FIB均高于非膿毒性休克組患者,而TP和Alb低于非膿毒性休克組患者,差異均有統計學意義(P<0.05)。CRP是一種急性時相反應蛋白,在機體發生細菌感染后4～6 h迅速升高,36～50 h達到峰值,半衰期約為19 h,其水平與臨床感染的嚴重程度密切相關。有研究顯示,膿毒癥患者中性粒細胞數升高,淋巴細胞凋亡增多,NLR迅速升高(6 h內),95%以上的膿毒癥患者NLR≥3,若NLR<3,則膿毒癥的可能性不大[14]。PCT是由甲狀腺濾泡旁細胞及神經內分泌細胞分泌的一種炎癥蛋白質,正常情況下,人體血漿中PCT水平極低,但在細菌感染后3～4 h開始升高,在約24 h時達到峰值,半衰期為22～35 h。在患者發病時和治療第4天檢測的PCT水平可用于區分預后良好和不良的患者[15]。在炎癥狀態下,患者Alb的合成減少,消耗分解增多,從而可能引發低蛋白血癥[16]。低蛋白血癥可降低萬古霉素的清除率,導致萬古霉素的半衰期延長,增加患者的腎毒性[17]。同時,血清Alb水平降低導致蛋白與藥物結合減少,游離藥物濃度升高,從而影響臨床療效甚至導致患者治療失敗[18]。因此,臨床醫生應密切關注患者的血清Alb水平,合理調整抗菌藥物及使用劑量。另有研究顯示,從急診室直接入住重癥監護室的膿毒性休克患者中,適當的抗菌藥物給藥時間與30 d內病死率有關[19],每延遲1 h給藥,30 d內病死率就會增加11%。因此,醫生對任何疑似發生膿毒性休克的金黃色葡萄球菌血流感染患者,應考慮迅速使用抗菌藥物以降低病死率。ROC曲線分析顯示,金黃色葡萄球菌血流感染患者血清CRP高于185.9 mg/L,Alb低于31.65 g/L,NLR大于16.05或PCT高于1.44 μg/L時,提示患者可能發生膿毒性休克,CRP、Alb、NLR和PCT 4項聯合檢測用于預測金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的靈敏度和特異度均高于4項指標單項檢測。

綜上所述,長期糖皮質激素使用史是金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克的獨立危險因素,早期預防和治療可有效改善預后。CRP、Alb、NLR和血清PCT對預測金黃色葡萄球菌血流感染患者發生膿毒性休克有一定的臨床應用價值,而且4項聯合檢測的靈敏度和特異度均較高。