胎盤生長因子聯合臍動脈S/D值對子癇前期的預測價值*

戴紅因 白硯耘 脫鳴富 付蕊寧 陳 蕾 石 巖 多文博

甘肅醫學院附屬醫院,甘肅省平涼市 744000

妊娠期高血壓疾病(Hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠期常見的并發癥,據報道[1]全球發病率2%～5%,國內報道發生率5%～12%,并在經濟欠發達地區高發,導致胎盤早剝、胎死宮內、子癇等嚴重并發癥,嚴重威脅著母胎安全。妊娠期高血壓疾病分為四種類型[2](1)妊娠期高血壓,(2)子癇前期—子癇,(3)慢性高血壓并發子癇前期, (4)妊娠合并慢性高血壓。子癇前期(Preeclampsia,PE)是指妊娠20周后出現收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg,伴有尿蛋白≥0.3g/24h,或隨機尿蛋白(+),或雖無尿蛋白,但合并心、肺、肝、腎等重要器官受累,或血液、神經或消化系統的異常改變,胎盤—胎兒受到累及等。該病的病因及發生機制復雜[2],存在多因素、多機制、多通路的綜合征性質。因HDP暫無有效的預測手段,不能做到早識別及早發現,發現時已成為重癥,或已造成孕婦嚴重的靶器官損害,需要轉診至上級醫院救治,并需多學科聯合救治。積極尋找早期篩查或預測PE的方法,使潛在的妊娠期高血壓患者能夠早診斷、早干預、早治療,改善母胎結局,是目前重要的臨床任務。

目前國內外對PE的早期篩查的研究主要集中在多參數聯合篩查[3-5],其中PLGF成為研究的焦點,通過以PLGF為主導的聯合篩查被廣泛研究,但目前的研究中,關于PLGF聯合胎兒臍動脈血流舒張期/收縮期比值(S/D)對PE的預測價值則較少被提及,本文就PLGF聯合臍動脈S/D對PE的預測價值做一探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年4月—2021年4月就診于我院產科分娩的產婦。納入標準：嚴格按照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》的診斷標準[2],將診斷為PE患者52例納入研究組,將正常分娩且孕期無合并癥的孕婦122例納入對照組,研究對象均為單胎妊娠。排除標準：(1)數據資料不全者;(2)排除慢性高血壓合并妊娠、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲減、雙胎妊娠、臍帶繞頸、胎兒畸形或發育不良等有其他合并癥的患者。研究組中重度PE 6例,其中4例為早發型PE(20周<發生孕周<34周)。所有納入的孕婦最終新生兒出生后Apgar評分>7分,羊水清亮,無重度新生兒窒息等嚴重并發癥發生。兩組間BMI、孕次、產次(初產婦、經產婦)、居住地(城鎮、鄉村)均無統計學差異(P>0.05),兩組間年齡比較有統計學差異(P=0.020),見表1。對照組平均終止妊娠孕周為39+3周,研究組為39周。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 檢測方法

1.2.1 血清PLGF檢測方法：(1)檢測儀器：德國LepziT-MeterⅠ熒光免疫分析儀和測試板;(2)檢測對象：對來我院產檢并建檔孕婦,如在孕12周檢測胎兒NT無明顯異常,自孕12周開始檢測血清PLGF;(3)檢測方法：清晨,空腹狀態下抽取外周靜脈血3mL至加有EDTA抗凝劑的試管中,定量吸管取200μL全血加至測試板加樣孔,將測試板插入分析儀,待分析儀判讀結果;(4)結果判讀：在對應孕周,如測定PLGF值低于閾值,需采取相應處理措施,測試板最低測定值為12pg/mL,不同階段其閾值分別為：孕12～15周,PLGF<32pg/mL,孕16～20周,PLGF<60pg/mL,孕>20周,PLGF<100pg/mL。

1.2.2 臍動脈S/D測定方法：(1)使用儀器：深圳mindray公司生產的Resona 8彩色多普勒超聲診斷儀。(2)檢測方法：囑孕婦半臥位,暴露腹部,探頭頻率3.5Hz,測量臍動脈收縮末期最大血流速度(S)與舒張末期最大血流速度(D)比值(S/D),共3次,取平均值為最終結果。(3)結果判讀[6]：孕33周前臍血流S/D>3,排除胎兒畸形、臍帶異常、胎兒宮內發育遲緩、胎盤功能不良等病理情況后觀察;孕33周以后,臍動脈血流阻抗分三級：1級：S/D值<3.0,臍動脈血流阻抗正常;2級：S/D值≥3.0,但<4.0,不會引起急性胎兒窘迫,但應及時治療,防止病情惡化;3級：S/D值≥4.0,將導致圍產兒預后不良。如果診斷為臍血流異常,應每天數胎動以觀察胎兒狀況。如果胎兒一般狀況良好,建議采取左側臥位,如果沒有好轉,需要吸氧治療或終止妊娠。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組間基礎參數有何差異：年齡、孕次、產次、居住地;(2)比較兩組在不同孕期的PLGF、臍動脈S/D值差異;(3)觀察不同檢測方法在不同孕期對子癇前期的預測價值,計算PLGF、臍血流S/D單獨或聯合檢測的靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)、95%可信區間(95%CI)、約登指數,并繪制ROC曲線。

2 結果

2.1 兩組孕婦不同孕期PLGF水平比較 對照組的PLGF平均值在不同孕期均高于研究組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組孕婦不同孕期PLGF水平比較

2.2 兩組孕婦不同孕期S/D水平比較 在孕中期,兩組S/D值比較,差異無統計學意義(P>0.05);孕晚期,研究組S/D值高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);孕20～42周的S/D值比較,有明顯統計學差異(P=0.001),見表3。

表3 兩組孕婦不同孕期S/D水平比較

2.3 不同孕期不同方法預測PE的價值分析 計算不同孕期的PLGF、S/D值以及PLGF+S/D預測PE的靈敏度、特異度、95%CI、約登指數,并繪制不同檢測方法的ROC曲線(見圖1～3),計算其AUC,結果表明,在不同孕期,PLGF單獨預測PE的效能優于S/D,PLGF+S/D值預測PE效能在孕中期低于PLGF,高于S/D,在孕晚期二者聯合預測效能優于PLGF、S/D(AUC=0.804),見表4。

圖1 孕早期PLGF預測妊高征ROC曲線

圖2 孕中期PLGF、S/D 單獨或聯合檢測預測妊高征ROC曲線

圖3 孕晚期PLGF、S/D 單獨或聯合檢測預測妊高征ROC曲線

表4 不同孕期PLGF、S/D 單獨或聯合檢測對妊高征預測指標比較

3 討論

目前PE發病機制的研究以“兩階段”學說為主[7],第一階段主要病理變化為缺氧導致的子宮螺旋動脈重塑受阻,第二階段認為胎盤釋放多種活性因子導致母體發生炎癥反應及血管內皮受損,導致血壓的升高。依據病理機制,胎盤的病變是PE發生的根本原因,胎兒、胎盤娩出后疾病得到緩解,支持了這一論證,有研究指出[8],在胎盤早剝、異位妊娠、流產等病理妊娠患者血清PLGF明顯下降甚至檢測不到。希望通過更多的臨床研究能將對PE病理生理學的理解轉化為PE的預測因子,并應用于臨床,改善母胎結局。

國家衛生計生委在2013年發布的《醫療機構臨床檢驗項目(2013年版)》中提出將胎盤生長因子的檢測應用于PE的預測。Duhig KE等的研究報道指出[9],PLGF的檢測明顯縮短了臨床確診PE的時間,減少孕產婦和圍產期不良結局,建議對高危孕婦檢測在孕期檢測PLGF。本研究結果顯示,PLGF單獨作為PE的預測指標,研究組在不同孕期的PLGF值均明顯低于對照組,差異有統計學意義,劉嬌蘭等的研究結果亦顯示[10],PLGF在孕早期預測PE的效能優于血小板參數、子宮動脈血流單獨或聯合預測。本研究中孕周的界定依據PE定義中發病孕周的界限,孕早期界定范圍12～20周,孕中期20～34周,孕晚期34～42周,結果分析顯示,對照組與研究組的PLGF水平總體在孕中期達到高峰,孕晚期再次下降。相關研究表明[11],對照組與研究組的PLGF濃度在妊娠期總體變化趨勢一致,PLGF在孕8～12周開始升高,在孕29～32周達高峰,之后下降,但先兆子癇患者的PLGF水平在13～16周時開始明顯低于對照組(P=0.01),并通過PE患者發病前血清PLGF水平的研究顯示,在PE發病前9～11周,PLGF濃度開始下降,在高血壓或蛋白尿發作前5周內顯著下降。其變化趨勢的機制考慮與胎盤在孕期的變化有關[8],胎盤在孕8周開始形成,此后隨著孕周的增加,胎盤血管分支形成,胎盤體積增加,分泌多種酶、激素、神經遞質和細胞因子,維持正常妊娠,在孕晚期,胎盤逐漸出現鈣化,儲備能力下降,分泌功能減弱。

在正常妊娠中,臍動脈S/D值隨著孕周的增加而逐漸下降,在妊娠22周前,臍動脈血流變化甚微,隨著孕周增加,胎盤循環阻力下降,胎盤絨毛血管增多,臍動脈S/D值顯著下降[12]。一項系統性回顧和雙變量Meta分析結果顯示[13],多普勒超聲在妊娠中期比妊娠早期可以對PE及胎兒宮內窘迫提供更好的預測價值。Thomas MR等的研究為本研究提供了解剖學的支持[14],指出PE患者與正常妊娠患者的臍帶相比,PE患者的臍帶水腫明顯,基底膜厚度增加,臍動脈、臍靜脈管腔面積明顯減小,華通膠顯著增加?；诖?本研究臍動脈S/D研究從孕20周后開始。本研究對照組與研究組的孕中期及孕晚期的臍動脈S/D分別進行檢驗發現,在孕中期,兩組間的S/D值比較差異無統計學意義(P=0.21),在孕晚期,研究組S/D值明顯高于對照組,差異有統計學意義(P=0.047),比較兩組20～42周的S/D值,差異具有統計學意義(P=0.01),說明PE患者的S/D總體水平高于正常分娩患者。

通過對孕中期及孕晚期兩組孕婦PLGF聯合S/D檢測結果分析,在孕中期,PLGF+S/D的預測價值(AUC=0.664)高于S/D值(AUC=0.570),但低于PLGF單獨檢測的預測價值(AUC=0.735),而在孕晚期,PLGF+S/D的預測價值(AUC=0.804)優于PLGF(AUC=0.758)或S/D單獨(AUC=0.652)的預測價值。本研究結果與劉曉寧等的研究結果提出生物學標志物聯合超聲在孕早中期檢測的預測價值高于單獨檢測有所出入[15]。

分析產生這種結果的可能原因在于本研究納入的PE患者共52名,終止妊娠的平均孕周39周,其中診斷為重度PE的患者共6名,占11.5%,包括早發型(發生孕周≤34周)的患者4例,6例重度PE患者新生兒出生后Apjar評分>7分,羊水清亮,未發生嚴重不良妊娠結局,故研究組中納入患者中88.5%為輕型PE患者,平均發生孕周較晚,妊娠結局良好,導致本研究結果中S/D值在孕中期(AUC=0.570)及孕晚期(AUC=0.652)對PE的預測效能均較低,且PLGF+S/D預測PE在孕晚期較孕中期更有意義,也證實了這一點,發病晚,癥狀輕,胎盤功能及臍血流改變發生與疾病發生孕周一致。

該研究中對照組與研究組基礎資料比較顯示,兩組年齡有顯著性差異(P=0.020),可能與隨著年齡增加,妊娠期心血管系統對血容量增加順應性下降,子宮血管內皮細胞多發進行性損傷,胰島素敏感性降低等有關[16]。年齡的差異可能也導致了研究結果的偏移。

基于本研究結果,在今后研究中可將輕度PE患者及重度PE患者進行分層分析,分別探討預測指標在輕度與重度患者之間的差異,提出更精準的預測方法,指導臨床預防及診治。年齡作為高危妊娠的獨立危險因素,在妊娠管理中應得到重視。

綜上所述,PLGF可以作為PE預測指標,S/D預測PE的效能較弱,PLGF聯合S/D預測子癇前期的價值在孕晚期優于孕中期,可能與疾病發生的孕周及其嚴重程度有關,需進一步對早發型PE與晚發型PE的患者進行分層對照分析。PLGF屬血管內皮生長因子家族,下降會使妊娠期血壓升高,而抗腫瘤藥物靶向血管內皮生長因子-A(VEGF-A)的單克隆抗體的主要副作用為血壓升高[17],有學者亦提出妊娠胎盤的生長與腫瘤的生長有同源性,有望通過對胎盤與腫瘤的生長過程進行對照研究,探索二者的異同,為腫瘤患者的臨床診療提供新思路。