鱉甲煎丸抗肝纖維化作用機制的研究進展

孫悅，劉瑩，王磊，蔡嶸，董林毅

1.天津市第五中心醫院生態城醫院 藥劑科，天津 300467

2.天津醫科大學 藥學院，天津 300070

肝臟疾病已成為危及人類健康的普遍疾病，全世界與肝硬化相關的死亡人數逐年增加，且造成嚴重的經濟負擔[1]。目前認為，肝纖維化是肝臟對于各種病因（病毒性肝炎、酒精或藥物性肝損傷、代謝相關脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、肝內寄生蟲感染等）所致的慢性肝損傷而引發自身愈合修復的一種反應，是慢性肝臟疾病向肝硬化進展的共同病理過程。其主要病理機制是肝星狀細胞的激活，導致細胞外基質的異常增生和沉積，造成膠原蛋白降解失衡，最終形成纖維性瘢痕。若不及時治療，則會發展為肝硬化，甚至肝癌。目前尚無治療肝纖維化、肝硬化的有效手段和藥物，仍需進一步研究和開發。但已有部分中藥經循證醫學證實具有減輕和改善肝纖維化的作用。鱉甲煎丸出自東漢著名醫家張仲景《金匱要略·瘧病脈癥并治第四》，為治療瘧病的經典方劑，主要由鱉甲膠、射干、黃芩、柴胡、鼠婦蟲、干姜、大黃、白芍（炒）、桂枝、葶藶子、石韋、姜厚樸、牡丹皮、瞿麥、凌霄花、姜半夏、黨參、土鱉蟲（炒）、阿膠、蜂房（炒）、硝石（精制）、蜣螂、桃仁共23 味中藥組成，《中國藥典》1977 年版記載該方具有活血化瘀、軟堅散結之功效，可用于治療腹部腫塊，肝脾腫大。2020 年《鱉甲煎丸治療肝纖維化臨床應用專家共識》中推薦并給出病毒性肝炎后肝纖維化和代謝相關脂肪性肝病纖維化治療的用法用量[2]。鱉甲煎丸可調節免疫、調控相關因子、調控相關信號通路、調控細胞周期，發揮抗肝纖維化作用。因此本文總結了鱉甲煎丸抗肝纖維化作用機制的研究進展，以期為鱉甲煎丸今后的研究方向和臨床應用提供參考。

1 調節免疫

1.1 巨噬細胞

各種病因導致肝臟損傷后，體內的免疫細胞（巨噬細胞、T 淋巴細胞等）被激活并募集，產生免疫應答，并釋放細胞因子、趨化因子等，調控肝纖維化進展。巨噬細胞在肝內微環境的刺激下，一般分為經典的促炎表型（M1 型）和抗炎表型（M2型）[3-4]。促炎型巨噬細胞表達一系列促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6 等，參與機體的炎癥反應和吞噬殺滅病原微生物?？寡仔途奘杉毎煞置诳寡滓蜃樱ㄈ鏘L-10），促進組織修復和免疫調節[5]。研究表明，調控肝臟巨噬細胞的極化有可能成為逆轉肝纖維化的潛在靶點[6]。劉洋等[7]采用CoCl2刺激建立小鼠巨噬細胞體外缺氧模型，將細胞隨機分為鱉甲煎丸0.55、1.1、2.2 g/kg 組培養24 h，采用Western blotting 和RTPCR 檢測發現，鱉甲煎丸可下調IL-1β、IL-6、TNFα 等促炎因子的表達，上調CD163、IL-10 抗炎因子的表達，促進巨噬細胞從M1 促炎型向M2 抗炎型轉化，起到消除炎癥、促進組織修復、減輕肝纖維化的作用。

1.2 T 淋巴細胞

T 淋巴細胞中CD4+T 和CD8+T 細胞是最主要的兩類T 細胞亞群。CD4+T 細胞可識別抗原，激活B 細胞和巨噬細胞，促進免疫反應。CD4+T 可分為不同亞型，并分泌不同細胞因子。其中Th17 亞型分泌的IL-17A 為強促纖維化因子[8]，可刺激TNFα、轉化生長因子-β1（TGF-β1）分泌，激活肝星狀細胞，進一步上調Th17 表達形成正反饋，促進纖維化持續進展。陳松林等[9]對60 例瘀血阻絡型慢性乙肝患者的外周血中Th17 細胞水平進行研究，治療組早晚服用鱉甲煎丸水煎劑（1 劑/d），對照組皮下注射IFN-α2a（600 萬單位，3 次/周），連續治療24 周，結果采用鱉甲煎丸治療后，外周血中Th17細胞水平明顯降低，且優于對照組，患者的癥狀體征、肝功能具有明顯改善。CD8+T 細胞是慢性肝病免疫激活的主要參與者，可以靶向受損的肝細胞釋放細胞毒，導致肝細胞凋亡，還可以直接激活肝星狀細胞[10]。孟晨鑫等[11]對110 名慢性乙肝肝纖維化患者進行臨床研究，對照組肌肉注射重組人干擾素α-2b（500 萬IU，1 次/d），觀察組給予重組人干擾素α-2b 聯合口服鱉甲煎丸（3 g/次，2 次/d），連續治療24 周，結果發現，觀察組在改善肝功能、肝纖維化指標方面明顯優于對照組，聯合應用鱉甲煎丸可明顯降低CD8+，升高CD4+，提高CD4+/CD8+水平，改善細胞免疫狀態，表明鱉甲煎丸可通過調節細胞免疫功能達到改善肝功能、減輕肝纖維化作用。

2 調控相關因子

2.1 基質金屬蛋白酶-基質金屬蛋白酶組織抑制劑（MMP/TIMP）

MMP 是參與細胞外基質降解的主要蛋白酶，TIMP 可以抑制組織中MMP 的蛋白水解活性，MMP/TIMP 構成細胞外基質降解的主要分子系統，成為治療肝臟疾病的重要靶點之一[12]。MMP 在正常肝臟組織通?；钚暂^低，當組織受損或存在炎癥時表達升高。TIMP 的過度表達會抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9 等多個MMP 的活性，阻礙纖維化基質的降解，導致間質細胞外基質廣泛積累[13]。因此，選擇性的增加MMP 的表達和降低TIMP 的過度表達可能會改善肝纖維化程度[14]。李風華[15]以CCl4橄欖油誘導的肝纖維化大鼠為實驗對象，分別ig 給予秋水仙堿（0.1 mg/kg）、鱉甲煎丸0.55、1.1、2.2 g/kg，連續11 周，通過RT-PCR 檢測發現鱉甲煎丸可升高MMP-9mRNA 表達，降低TIMP-1mRNA 表達，調節MMP-9/TIMP-1 比例，糾正細胞外基質的合成和降解失衡，且2.2 g/kg 組優于秋水仙堿組。程傳浩等[16]以豬血清誘導免疫損傷性肝纖維化大鼠作為模型，ig 給予鱉甲煎丸（1.6 g/kg）和秋水仙堿（0.3 mg/kg），觀察發現兩種藥物對MMP-1 的影響無統計學意義，但均可降低TIMP-1 表達，且鱉甲煎丸的效果明顯優于秋水仙堿。臨床研究發現，在慢性乙型肝炎合并肝硬化患者的治療中，鱉甲煎丸與抗病毒藥聯用可更有效地降低患者血清中炎性因子IL-1β、TNF-α、MMP-2 水平，減輕肝纖維化進展，促進肝功能恢復[17-18]。

2.2 瘦素

瘦素是白色脂肪細胞分泌的一種激素，可促進肝星狀細胞活化和肝纖維化進展[19]。瘦素可影響肝星狀細胞活化的多條相關信號通路，如Janus 激酶2（JAK2）/信號傳導轉錄激活因子3（STAT3）信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、刺猬蛋白（Hedgehog）信號通路、轉化生長因子-β（TGF-β）/Smads 信號通路、Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路[20]。文彬等[21]研究證實，在肝纖維化大鼠的肝臟組織中瘦素及其受體表達明顯增加，且與炎性細胞數量、纖維量呈正相關。給予鱉甲煎丸1.1、2.2 g/kg 治療6 周，采用免疫組化法測定瘦素及其受體的表達水平，結果顯示鱉甲煎丸可抑制瘦素表達，但對瘦素受體表達無明顯影響?？梢婘M甲煎丸對瘦素的抑制作用也可能是其抗肝纖維化的作用機制之一。

3 調控相關信號通路

3.1 TGF-β/Smad 信號通路

TGF-β/Smad 信號通路在肝星狀細胞的激活和肝纖維化過程中起到十分重要的作用。TGF-β1 是最重要的促纖因子，可通過Smad 依賴和Smad 非依賴通路（如MARK、PI3K 等）介導基質生成[22]。TGF-β/Smad 信號通路的激活會直接刺激α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，導致肝星狀細胞的增殖、分化和膠原合成。孫玉鳳等[23]將CCl4造模肝纖維化大鼠分別給予秋水仙堿（0.1 mg/kg）、鱉甲煎丸（0.55、1.1、2.2 g/kg）治療11 周。采用免疫組化法和RT-PCR 法測定肝組織中α-SMA 蛋白、TGF-β1、Smad3mRNA 的表達，結果發現鱉甲煎丸可以抑制α-SMA 蛋白表達，下調TGF-β1、Smad3mRNA 的表達水平，2.2 g/kg 組效果更顯著。由此可見鱉甲煎丸可通過抑制TGF-β1/Smad 信號通路傳導，抑制肝星狀細胞激活，發揮抗纖維化作用。張建偉等[24]研究同樣證實了該觀點，并進一步發現鱉甲煎丸在抑制TGF-β1 和Smad3 表達的同時可提高Smad7 表達，調節Smad3 和Smad7 表達失衡，減慢肝纖維化進展。結締組織生長因子（CTGF）/CCN2 基因被認為是TGF-β1 的下游分子，是一種強的促纖維化因子[25]。在肝星狀細胞中，CTGF/CCN2 在TGF-β1的介導下，轉錄表達增多，進而促進肝星狀細胞的黏附、增殖、遷移和膠原沉積[26]。在CCl4造模的肝纖維化大鼠模型的研究中發現，在肝纖維化大鼠肝臟組織中CTGFmRNA 表達水平明顯增高，與肝纖維化程度呈正相關。鱉甲煎丸可抑制大鼠肝組織中TGF-β1、CTGF 等促纖維化因子的表達，減輕大鼠肝纖維化程度[15,27]。

3.2 核因子-κB（NF-κB）信號通路

NF-κB 信號通路是非常重要的細胞信號傳導途徑，參與免疫應答、炎癥反應、細胞增殖和凋亡等多個生物過程。NF-κB 信號通路與肝星狀細胞的活化、增殖密切相關，參與肝纖維化的進展過程[28]。因此，阻斷NF-κB 信號通路傳導可能具有抗肝纖維化作用。陳冠新等[29]以CCl4造模的肝纖維化大鼠為模型，分別給予0.55、1.1、2.2 g/kg 鱉甲煎丸治療8 周，通過免疫組化和Western blotting 分析發現，鱉甲煎丸可下調大鼠肝組織中p65 蛋白水平，提高NF-κB 抑制蛋白α（IκBa）表達，阻斷NF-κB信號傳導，進而抑制下游靶基因TGF-β1 表達，發揮抗纖維化作用。此外，多種刺激均可導致NF-κB信號通路激活，如脂多糖（LPS）、氧化應激、肝內微環境改變等。龐杰等[30]進行體外細胞實驗發現，0.55、1.1、2.2 g/kg 鱉甲煎丸含藥血清作用于血小板衍生生長因子（PDGF）誘導肝星狀細胞培養24 h，采用MTT 和EdU 檢測肝星狀細胞增殖，結果表明鱉甲煎丸可顯著抑制肝星狀細胞增殖。通過Western blotting 測定TLR-4/NF-κB 信號通路中相關蛋白的表達，結果發現鱉甲煎丸可降低TLR4、p-IKK 表達，升高p-IκBα 表達，對TLR4/NF-κB 信號通路產生抑制作用，且濃度與抑制作用呈正相關。該實驗證實了鱉甲煎丸可通過影響TLR4/NF-κB 信號通路抑制肝星狀細胞增殖，產生抗肝纖維化作用。劉洋等[7]建立小鼠巨噬細胞體外缺氧模型，將0.55、1.1、2.2 g/kg 鱉甲煎丸含藥血清和0.56 g/kg 扶正化瘀膠囊含藥血清作用于巨噬細胞RAW264.7 培養24 h，采用Western blotting 法和細胞免疫熒光法測定HIF-1α/NF-κB 信號通路上相關蛋白的表達和分布發現，鱉甲煎丸可以減少缺氧導致的巨噬細胞中HIF-1α堆積，降低NF-κB p65 的富集和NF-κB p65、IKK、IκBα 的磷酸化，阻止HIF-1α/NF-κB 信號通路的激活，進而抑制下游炎性因子的釋放。因此鱉甲煎丸對NF-κB 信號通路具有阻斷作用，產生抗肝纖維化作用。

3.3 Wnt/β-catenin 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路在維持肝臟生理功能、肝組織的修復和再生以及保持肝內穩態發揮重要作用[31]。在肝臟受到刺激或損傷后，Wnt 信號被激活，β-catenin 積聚入核，調控下游靶基因，促進肝臟修復或導致疾病進展[32]。Wnt/β-catenin 激活可刺激肝星狀細胞活化和纖維化[33]。文彬等[34]證實了鱉甲煎丸通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路傳導而發揮抗肝纖維化作用。將0.45、0.9、1.8 g/kg 鱉甲煎丸含藥血清作用于大鼠肝星狀細胞（HSC-T6）培養24 h 后，采用Western blotting 和ELISA 檢測Wnt/βcatenin 信號通路中相關蛋白的表達，結果表明鱉甲煎丸通過抑制β-catenin、p-GSK-3β 蛋白表達，阻斷Wnt/β-catenin 信號通路的傳導，進而抑制下游TIMP-1 表達，1.8 g/kg 組還可上調MMP-2、MMP-9 表達。孫海濤等[35]證實了鱉甲煎丸可通過下調βcatenin 表達調控NF-κB 信號通路。將0.45、0.9、1.8 g/kg 鱉甲煎丸含藥血清和0.2 mg/kg 秋水仙堿含藥血清作用于HSC-T6 培養24 h，采用qPCR 和免疫熒光檢測β-catenin 表達，發現鱉甲煎丸可降低βcatenin 表達水平。采用Western blotting 法測定p65、p50 表達，發現鱉甲煎丸抑制p65 表達，對p50 無明顯影響，推測鱉甲煎丸可通過下調β-catenin 表達而抑制NF-κB 信號通路活化。陳冠新[36]進一步證實了在CCl4誘導的肝纖維化小鼠模型中，Wnt/βcatenin 與NF-κB 兩條信號通路同時被激活，且存在交互串擾。鱉甲寡肽I-C-F-6 作為鱉甲煎丸中主要活性成分，0.12、0.24 mg/kg 經皮下注射治療肝纖維化大鼠，共8 周。結果發現β-catenin 和p65 的表達均被抑制，說明鱉甲寡肽I-C-F-6 可通過同時影響Wnt/β-catenin 和NF-κB 兩條信號通路而抑制肝星狀細胞的活化、增殖和下游靶基因的表達，發揮抗肝纖維化的作用。

3.4 Notch 信號通路

Notch 信號通路參與胚胎發育、組織形態建立、干細胞自我更新等多個生物過程，對維持機體正常再生和損傷修復的穩態起到至關重要的作用。在肝臟再生過程中，Notch 信號可以誘導成熟細胞的分化和轉化，促進損傷修復[37]。溫智稀等[38]探討了鱉甲煎丸對大鼠骨髓間充質干細胞向肝細胞分化的干預作用，通過提取大鼠骨髓間充質干細胞并進行體外培養，對比了肝細胞生長因子聯合成纖維生長因子-4、鱉甲煎丸（1.1 g/kg）、肝細胞生長因子加成纖維生長因子-4 聯合鱉甲煎丸對骨髓間充質干細胞的干預作用，發現鱉甲煎丸可促進骨髓間充質干細胞向肝細胞分化，合成白蛋白能力增加。采用免疫組化和RT-PCR 檢測證實鱉甲煎丸可上調Notch-1 蛋白和mRNA 表達，通過激活Notch 信號通路而促進骨髓間充質干細胞分化為肝樣細胞，產生抗肝纖維化作用。黃晶晶等[39]研究證實鱉甲煎丸還可促進干細胞歸巢，以CCl4誘導肝纖維化大鼠為模型，部分給予CXC 趨化因子受體4（CXCR4）拮抗劑，觀察干細胞移植組、鱉甲煎丸組（1.1 g/kg）、干細胞移植聯合鱉甲煎丸組對肝功能和病理組織的改善情況，結果表明鱉甲煎丸聯合干細胞移植改善肝纖維化效果最佳，可通過影響基質細胞衍生因子-1（SDF-1）/CXCR4 軸促進干細胞歸巢，改善肝纖維化。因此，鱉甲煎丸聯合骨髓間充質干細胞治療肝纖維化可能是通過激活Notch 信號通路和影響SDF-1/CXCR4 軸共同促進干細胞遷移、歸巢、分化，發揮抗肝纖維化作用。

3.5 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

MAPK 信號通路是一種重要的細胞信號傳導機制，參與調控細胞生長、增殖、分化、凋亡等多個生物過程。MAPK 信號通路家族包括細胞外調節蛋白激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、p38MAPK 等幾個主要分支。研究表明，TGF-β 受體通過激活下游ERK MAPK、p38 MAPK、PI3K 通路觸發上皮細胞間充質轉化激活[40-41]。阻斷MAPK相關信號通路對于肝纖維化、肝癌的發展或許可能成為潛在的治療靶點。張藝凡等[42]對CCl4造模的肝纖維化大鼠給予0.55、1.1、2.2 g/kg 的鱉甲煎丸治療11 周，采用免疫組化和RT-PCR 法檢測，發現鱉甲煎丸可降低PDGF、Ras、ERK1 蛋白的表達，且劑量越大抑制作用越明顯。該實驗證實鱉甲煎丸可通過作用于PDGF 介導的Ras/ERK 信號通路發揮抗纖維化作用。p38 MAPK 具有激活肝星狀細胞、介導炎性反應和影響膠原基因表達的作用。p38 MAPK 可調控α1（I）型膠原基因的表達，提高α1（I）型膠原mRNA 的穩定性，增加I 型膠原的合成和沉積[43]。李風華[15]以CCl4誘導的肝纖維化大鼠為研究對象，分別給予鱉甲煎丸，連續11 周，采用免疫組化法測定，結果發現鱉甲煎丸可降低p38 蛋白表達，且與劑量相關，提示其可通過抑制p38 MAPK 信號的傳導阻斷肝纖維化過程。

3.6 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、核因子E2 相關因子（Nrf2）

PPAR-γ 是一種核受體，調控肝星狀細胞活化、炎癥反應、氧化應激、脂肪代謝紊亂、衰老等導致的肝纖維化，具有保護肝臟作用[44-45]。Nrf2 是抗氧化、代謝和細胞保護基因的主要轉錄調控因子，Nrf2的激活可促進肝細胞增殖、抑制炎癥信號和改善代謝，促進肝臟再生，減輕肝纖維化等作用[46-47]。卜夏威[48]以豬血清誘導的肝纖維化大鼠為模型，分別給予維生素E（100 mg/kg）、依那普利（10 mg/kg）、鱉甲煎丸（10、20 g/kg）進行預防和治療5 周，采用Western blotting 法測定，發現鱉甲煎丸可以上調PPAR-γ、IκBa、Nrf2 表達，抑制NF-κB、Kelch 樣ECH 相關蛋白1（Keap1）表達，且早期預防效果更佳。該實驗揭示鱉甲煎丸通過抑制NF-κB 信號傳導提高PPAR-γ、Nrf2 信號表達，抑制肝星狀細胞活化和增殖，提高機體抗炎抗氧化能力而阻止肝纖維化進展。王慧等[49]對CCl4造模的小鼠給予鱉甲煎丸（0.55、1.1、2.2 g/kg）治療4 周，采用Western blotting 法測定PPAR-γ 蛋白表達，發現鱉甲煎丸可升高PPAR-γ 蛋白水平，且呈劑量相關性。采用BSP法檢測小鼠肝臟PPAR-γ 啟動子甲基化狀態，發現鱉甲煎丸可通過減少PPAR-γ 啟動子甲基化，促進PPAR-γ 表達，從而抑制肝星狀細胞活化、增殖，達到減輕肝纖維化作用。

3.7 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

RAAS 是一種主要調節體液平衡和血壓的激素系統，它通過一系列的反饋機制控制機體生理過程。當肝臟受損時，RAAS 系統被激活，AngII 過度產生可直接刺激肝星狀細胞活化、TGF-β1 等促炎促纖因子的釋放、促進細胞外基質合成、誘導活性氧的產生，導致肝纖維化進展。在肝臟纖維化過程中，RAAS 系統具有雙向調節的作用，ACE-AngII-AT1R促進肝纖維化，ACE2-Ang（1-7）-Mas 抑制肝纖維化進展[50]。因此，靶向RAAS 系統、恢復ACE-AngIIAT1R/ACE2-Ang（1-7）-Mas 軸平衡可作為肝纖維化治療的靶點。已有大量研究證實RAS 抑制劑在慢性肝臟疾病和肝細胞癌的治療作用和價值[51-52]。ACEI/ARB 類藥物的使用可以顯著降低代償性肝硬化患者肝臟相關事件（肝癌、肝移植、腹水、肝性腦病、靜脈曲張出血等）發生的風險[53]。Li 等[54]研究證實，對CCl4誘導的肝纖維化大鼠分別給予維生素E（100 mg/kg）、依那普利（10 mg/kg）、鱉甲煎丸（10、20 g/kg）治療6 周，采用ELISA、免疫組化、RT-PCR 法對RAAS 系統中各成分進行檢測，結果表明鱉甲煎丸可以清除肝損傷大鼠體內產生的過多的氧自由基，抑制ACE-AngII-AT1R 軸上各成分的表達，減少AngII 產生，促進ACE2-Ang（1-7）-Mas 軸表達，逆轉軸失衡，改善肝纖維化進展。馮振清等[17]將72 例慢性乙型肝炎合并肝硬化患者隨機分為兩組，分別給予阿德福韋酯以及阿德福韋酯聯合鱉甲煎丸治療2 個月，結果聯合鱉甲煎丸可有效改善肝功能，減少炎性因子釋放，降低患者血清AngII 水平，改善療效，阻止纖維化進展。

4 調控細胞周期

細胞周期共分為4 個連續階段，分別為G1期（DNA 合成前期）、S 期（DNA 復制期）、G2期（有絲分裂前期）、M 期（有絲分裂期）。之后，細胞進入了休眠狀態G0期，維持細胞的穩定和功能，在某些刺激下會重新激活進入G1期。細胞周期在G0/G1期和G2/M 期若發生改變，將影響有絲分裂的進行，導致細胞增殖和分化異常。肝星狀細胞的活化、增殖、凋亡與細胞周期有密切關系[55]。樊爾艷等[56]將不同濃度的鱉甲煎丸含藥血清作用于HSC-T6 細胞進行培養，采用CCK 法和流式細胞術檢測HSC-T6的增殖、凋亡和各細胞周期細胞數變化。研究發現鱉甲煎丸可使HSC-T6 細胞停滯在G1期，阻止其進入S 期而抑制HSC-T6 增殖，并誘導其凋亡，凋亡程度與劑量具有相關性。采用Western blotting 法測定凋亡蛋白表達，結果發現鱉甲煎丸可上調促凋亡蛋白Bax 表達水平，對抗凋亡蛋白Bcl-2 表達無明顯影響。因此，鱉甲煎丸通過調控細胞周期抑制肝星狀細胞增殖，并誘導凋亡而發揮抗肝纖維化作用。

5 結語與展望

鱉甲煎丸是由23 味中藥組成的復方制劑，具有活血化瘀、軟堅散結之功效，臨床上主要用于病毒性肝炎后肝纖維化和代謝相關脂肪性肝病纖維化的治療。大量臨床研究和薈萃分析證實，鱉甲煎丸可改善患者肝功能和肝纖維化指標、減輕肝脾腫大、改善脾靜脈和門靜脈內徑、聯合核苷（酸）類藥物治療病毒性肝炎后肝纖維化可提高臨床治療的有效率等[57]。目前對于鱉甲煎丸治療肝纖維化的臨床研究仍存在局限性，對于其他病因（如膽汁淤積性、自身免疫性等）所致的肝纖維化、肝硬化的臨床療效，仍有待更多動物實驗和臨床研究去驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突