姜黃素防治心力衰竭的藥理作用研究進展

翁子山，陳建英

廣東醫科大學附屬醫院 結構性心臟病?？?，廣東 湛江 524000

隨著心血管病變的日益嚴重，心力衰竭已成為主要導致殘疾、死亡的病變之一，造成世界范圍內沉重的經濟負擔[1]。心力衰竭的發病機制復雜，與感染、藥物刺激、心臟負荷過大、嚴重心律失常、情緒過激等多種因素有關[2]。心力衰竭是高血壓、缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、冠心病等各種心血管事件常見的終末期臨床表現，病理特征以進行性心功能不全和心肌重塑為主。目前臨床治療心力衰竭以藥物控制為主，其中中藥在心力衰竭的治療中具有豐富的臨床經驗[3]。姜黃素是從姜黃根莖中提取的二酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調節、脂質修飾、遺傳修飾、抗腫瘤、化學增敏、降尿酸、鎮痛和抗血栓等多種藥理活性，對癌癥、炎癥性腸病、癲癇、骨關節炎、焦慮和抑郁、代謝相關脂肪性肝病、阿爾茨海默病和多種心血管病變具有良好治療潛力[4]。姜黃素對心血管系統的保護作用已有報道，其作為治療心血管疾病和其他血管功能障礙的藥物目前正在研究中[5]。姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強細胞自噬，降低氧化應激反應，減輕心肌炎性損傷，調節Ca2+-ATP 酶活性，上調Dickkopf 相關蛋白3（DKK-3）的表達，多途徑防治心力衰竭，進一步阻止心肌重塑，改善心功能。本文總結了姜黃素防治心力衰竭的研究情況，分析其作用機制，為姜黃素的臨床運用提供支持。

1 抗心肌肥大和纖維化

1.1 抑制p300/GATA4 通路

心肌細胞肥大與心臟舒張功能障礙、猝死風險有關，可導致收縮功能障礙或失代償性心力衰竭，p300 能夠乙?；M蛋白和肥大反應性轉錄因子血清反應因子、肌細胞增強因子-2、GATA 結合蛋白4，造成心肌細胞病理性生長，p300/GATA4 復合物乙?；菍е滦牧λソ咝募〖毎蚀笾匾騕6]。Morimoto 等[7]使用姜黃素治療心臟血流動力學超負荷誘導的心力衰竭大鼠，結果表明，50 mg/kg 姜黃素能抑制β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）、心房利鈉因子（ANF）等心肌肥大標志物的水平，降低p300誘導的細胞增大，降低p300 與GATA4 的結合，降低去氧腎上腺素誘導的GATA4 DNA 的合成，顯著改善大鼠的收縮功能和左心室縮短分數（FS），降低左心室舒張末內徑（LVEDD）和壁厚，降低高血壓引起的心肌增厚和血管纖維化水平，降低大鼠血漿中B 型鈉尿肽（BNP）的水平，結果證實，姜黃素可通過抑制p300 組蛋白乙酰轉移酶活性，阻止心力衰竭后心肌細胞肥大，顯著改善心功能。Sunagawa 等[8]使用姜黃素治療高血壓誘導心力衰竭大鼠，結果顯示，50 mg/kg 姜黃素能顯著改善大鼠的血流動力學水平，降低左心室質量和心臟的質量，降低FS、LVEDD 的水平，阻止ANF、β-MHC基因轉錄，降低心肌纖維化和細胞肥大，抑制GATA-4 乙?；M程，結果證實，姜黃素可通過抑制GATA-4 乙?；档透哐獕阂鸬男牧λソ哌M程，延緩心肌細胞肥大進程，保護心功能。Shimizu等[9]研究證實，3、10 μmol/L 姜黃素與0.3、1 μmol/L p300 抑制劑GO-Y030 具有相似的p300 抑制作用，能顯著抑制去氧腎上腺素誘導的心肌細胞肥大反應，10 μmol/L 姜黃素能有效抑制去氧腎上腺素誘導心肌BNP、ANFmRNA 的表達，體內實驗發現，50 mg/kg 姜黃素能阻止橫向主動脈縮窄誘導的FS降低，抑制橫向主動脈縮窄誘導的小鼠心臟肥大反應，阻滯心臟纖維化進程。Ray 等[10]使用羧甲基殼聚糖納米顆粒包裹姜黃素，使5 mg/kg 納米化姜黃素發揮35 mg/kg 游離姜黃素的功效，顯著提高了姜黃素的生物利用度，顯著緩解心臟的心肌細胞肥大，改善心功能，上調B 細胞淋巴瘤-2 基因（Bcl-2）抗凋亡的活性，下調Bcl-2 相關X 蛋白（Bax）的表達，誘導心肌肥大部位p53 泛素化，減少心肌細胞Ki-67 的數量，結果表明，羧甲基殼聚糖納米遞送系統可提高姜黃素在心臟循環中的生物利用度，發揮顯著的抗肥厚作用。

1.2 阻止腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統激活

RAS 系統過度激活是心肌纖維化和心力衰竭心室重構的重要原因，血管緊張素I 型（AT1）受體通過與血管緊張素II 結合，促進水鈉潴留和炎癥反應，促進心力衰竭的發生、發展，加快心室重構[11]。徐建輝等[12]使用姜黃素治療心肌梗死后心力衰竭的大鼠，結果發現，200 mg/kg 姜黃素能顯著提高大鼠的左室射血分數（LVEF），降低左室收縮末徑（LVSD）、左室舒張末徑（LVDD）的水平，能進一步減少大鼠血清中腎素活性（PRA）、血管緊張素（Ang）II 的水平，抑制心力衰竭部位中AT1 受體mRNA 的表達，但對非梗死區AT1 受體mRNA 無明顯影響，結果表明，姜黃素可通過抑制心臟AT1受體的表達以阻止RAS 系統的激活，延緩心力衰竭心室重構，進而改善心功能。趙明等[13]研究將姜黃素用于心肌纖維化小鼠發現，50、100 mg/kg 姜黃素能顯著提高小鼠左心室射血分數（EF）的水平，呈劑量相關性降低血管緊張素II引起的心肌結構紊亂、結構斷裂、炎癥細胞增多等心肌纖維化病變進程，降低心肌中膠原蛋白III 的表達，進一步促使心肌自噬蛋白p62、LC3 自噬蛋白的活化，結果證實，姜黃素可通過增強細胞自噬以對抗血管緊張素II引起的心肌纖維化進程。蔡軼等[14]使用姜黃素治療血管緊張素Ⅱ誘導的心肌纖維化大鼠，結果顯示，200 mg/kg 姜黃素能降低心肌成纖維細胞的增殖，降低血管緊張素Ⅱ誘導的膠原蛋白I、III 的合成，抑制結締組織生長因子（CTGF）、纖維連接蛋白（FN）等纖維化基因的表達，結果表明，姜黃素可通過下調沉默信息調節因子1（SIRT1）蛋白的表達進而阻止心肌纖維化進程。

1.3 抑制左心室膠原網絡重構

心臟膠原網絡是心臟結構的重要組成部分，維持心臟正常形態和規律性收縮舒張功能，隨著心力衰竭的病情發展，心肌的膠原纖維逐漸斷裂，引起膠原網絡重構和心肌纖維化，導致心肌肥大和心功能下降[15]。劉潤俠等[16]使用姜黃素治療腹主動脈狹窄建立的大鼠，結果顯示，50、100、200 mg/kg 姜黃素呈劑量相關性降低大鼠的尾動脈的血壓，顯著降低心臟重塑指標體質量、左心室質量、左心室質量指數的水平，進而改善心臟的收縮和舒張功能，顯著降低含小血管膠原容積分數、無小血管膠原容積分數的水平，結果表明，姜黃素能顯著降低膠原網絡重構，進而延緩心力衰竭心肌纖維化進程。

1.4 調節血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達

ACE2 是血管緊張素轉換酶的同系物，可降解血管緊張素II，減輕后者對心力衰竭的刺激作用，血管緊張素II 受體AT1、AT2 相互作用，共同調節血管緊張素II 的活性[17]。Pang 等[18]使用姜黃素干預血管緊張素II 誘導的大鼠，結果顯示，150 mg/kg姜黃素能顯著降低大鼠的血壓，下調AT1 的表達，上調AT2 的表達，阻止心肌成纖維細胞增殖和巨噬細胞沉積，抑制人轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad信號通路的激活，降低膠原蛋白I 的合成和心肌組織纖維化，結果證實，姜黃素可通過調節血管緊張素II AT1/AT2 受體和ACE2 的表達，以阻止心肌纖維化進程。

2 增強細胞自噬

自噬可促使清除再循環蛋白和損傷的細胞，促使受損組織恢復，自噬活性不足，可促使細胞凋亡，加重心功能損傷，c-JunN 末端激酶（JNK）磷酸化能誘導自噬，發揮心臟保護作用[19]。Katamura 等[20]使用姜黃素治療阿霉素誘導心力衰竭小鼠，結果顯示，80 mg/kg 姜黃素能降低阿霉素的心臟毒性，降低小鼠的死亡率，降低心肌細胞的凋亡數量，促使LC-3/β-肌動蛋白的比值，增強心肌細胞自噬，抑制JNK 磷酸化，降低心肌細胞凋亡，結果證實，姜黃素可通過促使JNK 磷酸化以增強細胞自噬，發揮心臟保護作用。

3 降低氧化應激反應

3.1 上調沉默信息調節因子3（SIRT3）的表達

SIRIT3 是線粒體上的乙?；?，可調控線粒體功能，促進活性氧（ROS）合成，以減輕心肌細胞的缺血再灌注損傷[21]。徐麗群等[22]將姜黃素用于心肌缺血再灌注損傷H9c2 細胞的體外實驗顯示，5、10 μmol/L 姜黃素能提高細胞的活力，顯著降低丙二醛（MDA）、ROS 的含量，提高谷胱甘肽（GSH）的含量，提高細胞內Bcl2、SIRIT3 的表達，降低Bax的表達，結果表明，姜黃素可通過上調SIRIT3 的表達以降低氧化應激反應，對心肌發揮保護作用。

3.2 激活Nrf2/Nox4 信號通路

Nrf2/Nox4 是典型的氧化應激通路，參與心力衰竭的發生、發展，Nrf2/Nox4 通路的激活能促使抗氧化基因的激活和轉錄，發揮抗氧化和細胞保護作用[23]。孫丹等[24]使用姜黃素治療腹主動脈結扎建立的心力衰竭小鼠，結果表明，ip 2.5 mg/kg 姜黃素能降低小鼠的心臟質量和心臟質量指數，減輕心肌細胞變性、間質纖維化、炎性細胞浸潤、變性等病理學改變，提高SOD-1 蛋白的表達，降低IRE-a、MDA5 蛋白的表達，增加心肌組織中Nrf2 蛋白的表達，降低Nox4 蛋白的表達，結果表明，姜黃素可通過激活Nrf2/Nox4 信號通路，顯著降低氧化應激反應，進而減輕心力衰竭的心肌損傷。Gao 等[25]使用姜黃素干預冠狀動脈結扎誘導心力衰竭小鼠，結果顯示，50 mg/kg 姜黃素能提高小鼠的步行距離和步行速度，提高ROS、血紅素加氧酶-1（HO-1）、SOD2、肌生成素的表達，結果表明，姜黃素可通過促使Nrf2 激活，以提高慢性心力衰竭的運動耐受，降低氧化應激反應。

4 減輕心肌炎性損傷

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是參與心肌細胞炎癥反應的重要信號通路，在心力衰竭的發生、發展中發揮重要作用[26]。伍龍玫等[27]將姜黃素用于脂多糖誘導的H9c2 心肌細胞的實驗發現，10、20、40 μmol/L 姜黃素能顯著提高H9c2 的存活率，抑制細胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6 的水平，呈濃度相關性提高心肌細胞內PI3K、p-Akt 蛋白的分泌，使用PI3K/Akt信號通路抑制劑LY204002 干預后，能顯著減輕姜黃素的上述效果，結果表明，姜黃素能調控PI3K/Akt 信號通路以減輕心肌細胞的炎性損傷。Abo-Salem 等[28]使用姜黃素治療糖尿病心肌病引起的充血性心力衰竭大鼠，結果顯示，200 mg/kg 姜黃素能顯著降低心臟質量、血清葡萄糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（T-CHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，提高GSH、SOD、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）的水平，降低MDA、NO、乳酸脫氫酶（LDH）的水平，減輕大鼠血清中TNF-α、IL-6 的水平，減輕大鼠心肌血管壁硬化癥，結果表明，姜黃素可作為潛在的抗炎作用防止糖尿病心肌病引起的心力衰竭。

5 調節Ca2+-ATP 酶活性

Ca2+-ATP 酶是調節心肌細胞內鈣離子分泌的重要物質，可促進肌漿網內鈣離子儲備減少和防治胞漿內鈣離子超載，進而降低心力衰竭室性心律失常的發作[29]。張燕[30]將姜黃素用于心力衰竭白兔的實驗發現，100 mg/kg 姜黃素有助于降低白兔的LVESD、LVEDD 的水平，提高FS、EF 的水平，降低左心室心尖部心肌的單相動作電位（MAP）D90的水平，提高心尖部室顫閾值和左室心肌Ca2+-ATP酶活性，結果表明姜黃素可通過調節肌漿網Ca2+-ATP 酶活性以改善心力衰竭的電生理異常，顯著降低室性心律失常的風險。張艷等[31]運用姜黃素治療主動脈瓣反流聯合腹主動脈縮窄建立的心力衰竭兔的實驗發現，100 mg/kg 姜黃素能降低心臟質量和體質量的比值，進而降低心臟線粒體水腫、排列紊亂、松散、斷裂等病理損傷，顯著提高心臟中Ca2+-ATP 酶肌漿網鈣泵（SERCA）mRNA 和蛋白的表達，并提高SERCA 蛋白的活性，結果表明，姜黃素可通過上調SERCA 的表達，糾正心力衰竭鈣離子轉運障礙，進而改善心臟舒縮功能。

6 上調DKK-3 的表達

DKK-3 是負調節劑，可相關性抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶和JNK 信號通路的激活，心臟壓力過載引起的心功能障礙可抑制DKK-3 的分泌，加重心肌損傷[32]。Cao 等[33]使用姜黃素治療腹主動脈結扎建立的充血性心力衰竭新西蘭兔，結果顯示，100 mg/kg 姜黃素能提高LVEF 水平，降低左室縮軸縮短率（LVFS）、左心室厚壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVS）水平，抑制心臟心肌肥大進程，提高ROS的表達，降低TNF-α、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 的表達，促進DKK-3 的表達，進而促使組織JNK、p38 信號通路的激活，結果表明，姜黃素通過上調DKK-3 的表達以對心力衰竭發揮心臟保護作用。

7 結語

姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強細胞自噬，降低氧化應激反應，減輕心肌炎性損傷，調節Ca2+-ATP 酶活性，上調DKK-3 的表達，有望補充心力衰竭的治療藥物。但姜黃素用于心力衰竭的研究多停留于細胞和動物實驗，用于人體的研究較少，姜黃素在人體的作用機制有待研究確認。盡管姜黃素可通過多種藥理作用防治心力衰竭，但姜黃素在肝臟內可被快速代謝，其血清水平和組織分布均較低，且姜黃素本身水溶性較差，導致姜黃素生物利用度偏低，限制了姜黃素的動物實驗、臨床運用效果。根據現代藥物工藝技術，建議對姜黃素進行藥物遞送系統改良，有助于提高姜黃素的生物利用度。

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