原發性肝癌患者TACE預后不良的因素分析：基于PSM法

張國坤 張天佑 張景暢 李素新

鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科，鄭州 450000

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率［1］。臨床外科手術是治療HCC的首選措施，但由于HCC早期無明顯臨床癥狀，多數患者發現時已失去最佳手術時機，對于不能手術切除的患者，肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公認的首選保守治療方式［2-3］。TACE可通過阻斷腫瘤血供途徑有效殺傷癌細胞，達到促進瘤體壞死的目的，但其遠期療效并不理想，預后不良的風險較高［4-5］。因此，及時評估影響患者預后的因素對指導臨床治療、改善患者預后具有重要意義。目前，臨床已有較多研究探討HCC患者TACE預后不良的影響因素［6-8］，但其僅簡單納入多種因素進行探討，混雜變量較多，影響研究結果。傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）可有效均衡組間基線資料，盡可能減少研究結果的偏倚，提高研究的準確性［9］。因此，本研究在PSM的基礎上探討HCC患者TACE預后不良的影響因素，以期指導臨床干預措施。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2017年1月至2020年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的496例HCC患者的臨床資料。納入標準：⑴臨床確診為HCC患者［10］；⑵患者均具有介入栓塞指征，且行TACE治療；⑶患者生存期＞3個月；⑷年齡＞18歲；⑸臨床資料完整。排除標準：⑴合并心肺等其他重要臟器嚴重功能不全；⑵全身性感染性疾??；⑶合并其他惡性腫瘤；⑷內分泌系統疾病患者；⑸合并腦血管疾病患者；⑹精神疾病患者；⑺栓塞術前接受放療、手術等相關治療；⑻血液系統疾病患者。

本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（202304-002）?；颊呋蚣覍倬橥馇液炇鹬橥鈺?。

2.方法

2.1.資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、腫瘤數目、腫瘤分布情況、腫瘤長徑、腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis，TNM）分期、肝功能（Child-Pugh）分級、門靜脈癌栓、肝硬化、遠處轉移、動靜脈瘺、TACE治療次數、碘油沉積分型、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）等。

2.2.預后不良判定及分組 于患者出院后1個月開始隨訪，首次隨訪采用復診形式，之后每3個月隨訪1次，采用電話、病歷資料或門診等形式隨訪，記錄患者生存情況，終點事件定義為因HCC導致的死亡事件或隨訪截止日期，本研究末次隨訪時間為2023年1月，將隨訪期間患者存活定義為預后良好組（82例），患者死亡定義為預后不良組（414例）。

2.3.PMS ⑴應用SPSS 23.0軟件建立方程：輸入496例HCC患者的所有協變量賦值數據，包括性別（女=0，男=1）、年齡（實測值）、BMI（實測值）、吸煙史（否=0，是=1）、飲酒史（否=0，是=1）、糖尿病史（否=0，是=1）、高血壓史（否=0，是=1）、腫瘤分布情況（左葉=0，右葉=1，左右葉=2），運用logistic回歸分析后得到回歸系數和優勢比，得出回歸方程的P值即為傾向值。⑵卡鉗匹配：卡鉗值設為0.1，按1∶1比例對82例預后良好患者和414例預后不良患者進行卡鉗匹配。將預后良好組患者隨機排序，選擇第1位患者，同時在預后不良組中查詢傾向值差別在卡鉗范圍±0.1的患者，若找到患者，則匹配成功；若找不到，則舍棄該患者，繼續對預后良好組第2位患者進行匹配，直至所有預后良好組患者匹配完畢。

3.統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行數據處理。計量資料行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以（）表示，比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；采用多因素COX回歸分析HCC患者TACE預后不良的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.預后良好組和預后不良組患者匹配前后基線資料比較

匹配前，預后良好組和預后不良組患者性別、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、腫瘤分布情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組年齡、飲酒史比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。將預后良好組作為基準組以1∶1比例進行PSM，經傾向性評分后，共有78對患者匹配成功。匹配后，預后良好組和預后不良組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、腫瘤分布情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 預后良好組和預后不良組原發性肝癌患者匹配前后基線資料比較

2.匹配后預后不良組和預后良好組HCC患者單因素分析

匹配后，預后不良組和預后良好組肝硬化、TACE治療次數、NLR、PLR、ALT、AST比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；預后不良組TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級為B級、腫瘤長徑＞5 cm、多發腫瘤、門靜脈癌栓、遠處轉移、動靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L占比高于預后良好組（P＜0.05）。見表2。

3.HCC患者TACE預后不良的多因素分析

將156例HCC患者TACE預后情況及時間作為因變量（預后良好=0，預后不良=1），將表2中P＜0.05的項目記為自變量并進行賦值：TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲa期=1）、Child-Pugh分級（A級=0，B級=1）、腫瘤長徑（≤5 cm=0，＞5 cm=1）、腫瘤數目（單發=0，多發=1）、門靜脈癌栓（否=0，是=1）、遠處轉移（否=0，是=1）、動靜脈瘺（否=0，是=1）、碘油沉積分型（Ⅰ+Ⅱ型=0，Ⅲ+Ⅳ型=1）、GGT（≤50 U/L=0，＞50 U/L=1）、AFP（≤400 μg/L=0，＞400 μg/L=1），進行多因素COX回歸分析，結果顯示TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級為B級、腫瘤長徑＞5 cm、門靜脈癌栓、遠處轉移、動靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預后不良的危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 156例原發性肝癌患者肝動脈化療栓塞術預后不良的多因素分析

討論

HCC患者由于自身機體代償功能導致起病隱匿。據報道，僅10%～20%的肝癌患者接受手術治療，HCC患者多以保守治療為主［11］。TACE治療已成為臨床不可行切除術患者的首選治療方案，其可將化療藥物通過介入手段直接注射至病灶供血動脈處促進癌細胞凋亡，可獲得較好的治療效果，但部分患者預后不佳［12-13］。因此，臨床需尋求影響HCC患者TACE預后不良的相關指標，以指導臨床治療，延長患者生存期。

PSM可將人口學資料中組間差異有統計學意義的因素作為匹配變量，根據結局變量與匹配變量的關系計算傾向性評分，為每個病例匹配1個傾向性評分相同或相近的對照組個體，使組間混雜因素分布均衡［14-15］。賀子強等［16］對住院手術患者應用PSM后可有效均衡年齡、性別等協變量，提高了干預變量與結局事件的關系效應。本研究應用PSM選擇與預后良好組患者在臨床資料上基本匹配的預后不良組患者進行研究，以此提高組間臨床資料的可比性，減少混雜因素對結果的影響。

經PSM后，COX回歸分析結果顯示，TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級為B級、腫瘤長徑＞5 cm、門靜脈癌栓、遠處轉移、動靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預后不良的危險因素（均P＜0.05）。既往文獻報道，腫瘤分期高是HCC患者TACE預后不良的危險因素［17］，本研究與該文獻相符。TNM分期越高，表明患者癌癥惡性程度越高，病情越嚴重，降低了TACE療效，從而造成預后不良。Child-Pugh分級是對患者肝臟儲備功能進行評估的分級標準，評分越高表明肝功能受損越嚴重。Child-Pugh分級為B級的HCC患者病情危重程度高，自身代償能力較低，導致TACE綜合療效較差［18］，影響患者預后。腫瘤大小可反映腫瘤生長速度，當患者腫瘤長徑＞5 cm時，可能造成TACE治療不能完全清除，術后部分殘留于體內的腫瘤組織可能會發生浸潤或轉移，加重病情，影響治療效果［19］，降低患者生存率。門靜脈是肝臟重要的入肝血流血管，門靜脈癌栓形成后極易發生肝內擴散以及肝外轉移，當癌栓增大阻塞門靜脈時，可導致門靜脈高壓，進一步損害肝功能，引起肝細胞功能衰竭，影響血液回流［20］，致使預后不良。HCC患者合并遠處轉移表明腫瘤細胞已遍布全身，TACE治療難以完全消滅癌細胞，且轉移性癌細胞在增殖過程中會損傷正常肝細胞，引起肝功能下降，從而影響患者預后。既往文獻報道，動靜脈瘺在HCC患者中的發生率為28.8%～63.2%［21］?；颊甙閯屿o脈瘺可影響肝功能，減少肝組織的有效灌注，導致肝細胞萎縮、缺血，從而加重肝臟功能的損害。此外，HCC患者伴動靜脈瘺還會造成大量腹腔積液、上消化道大出血以及肝性腦病等多種并發癥，進一步引起預后不良。TACE化療效果取決于碘油沉積分型，碘油滯留時間越長，分布范圍越廣，腫瘤壞死范圍越大，治療效果越好，其中碘油沉積充滿腫瘤組織的患者生存率越高［22］。碘油沉積為Ⅲ、Ⅳ分型分別表示患者碘油沉積不良以及碘油沉積極少或無碘油沉積，造成TACE介入治療難以殺滅腫瘤細胞，導致患者預后不良。血清GGT在肝臟內主要存在于肝細胞以及肝內膽管上皮細胞，是用于檢測肝臟疾病的重要指標，其水平＞50 U/L則提示病情進展較快，機體血管侵犯嚴重，預后較差。趙靈利等［23］研究報道，血清GGT是HCC患者TACE預后不良的危險因素，本研究與該文獻報道相符。血清AFP是由肝臟實質細胞合成的糖蛋白，可有效反映腫瘤內在的負荷和活性大小。當肝細胞發生癌變時，AFP蛋白功能恢復，且隨著病情加重AFP表達增加，AFP通過激活P13K/AKT信號通路促進癌細胞增殖，提高腫瘤惡化程度［24］，導致治療效果較差，影響預后。另外，較高水平的AFP與高腫瘤負荷、血管侵犯以及嚴重肝硬化相關，以致帶來較差的預后［25］。

綜上所述，通過PSM均衡協變量，TNM分期為Ⅲa期、Child-Pugh分級為B級、腫瘤長徑＞5 cm、門靜脈癌栓、遠處轉移、動靜脈瘺、碘油沉積為Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 μg/L均是影響HCC患者TACE預后不良的危險因素。臨床應早期識別HCC患者TACE預后不良的相關指標，從而制定針對性的干預措施，改善患者預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張國坤：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；張天佑：采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；張景暢、李素新：采集數據，統計分析