從“虛、瘀、痰、郁”探討絕經后膝骨關節炎合并骨質疏松癥病機特點

劉應泉 姜丁銘 嚴錚 徐匡英 吳連國*

1. 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院,浙江 杭州 310053

2. 浙江中醫藥大學附屬第二醫院,浙江 杭州 310005

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis,KOA) 是一種以關節軟骨與軟骨下骨破壞、骨贅形成、周圍伸肌群萎縮、滑膜炎癥等為主要病理改變的慢性退行性骨關節病,尤其多見于老年絕經后女性[1-2]。骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量降低、骨組織微結構破壞所造成骨強度下降與骨脆性增加為主要病理特征的慢性代謝性骨病,也好發于絕經后女性[3]。隨著中國人口老齡化程度的不斷加劇,KOA與OP同時患病的概率將會不斷升高。據統計,中國40歲以上中老年女性的KOA患病率隨著年齡增長由8.8%(40～49歲)增加至42.7%(≥80歲)[4]。據另一項統計,中國65歲以上女性骨質疏松癥患病率高達到51.6%[5]。國內一項對956例患者的調查研究發現KOA合并OP在更年期女性中患病率更高,并隨著年齡的增長而增加[6]?？梢娫谂R床中絕經后女性同時遭受KOA與OP困擾的現象會越來越普遍,這也將會給家庭及社會造成沉重的負擔。然而既往關于二者的研究經常提供相互矛盾的結果,有學者研究認為OP與OA呈負相關,OP可以降低OA(包括膝關節和髖關節)的發生率[7]。又有學者認為OP不僅與OA密切相關,還能通過影響OA病理機制加速OA進展[8]?？梢娔壳拔麽t對二者相關性研究仍存在巨大爭議,且關于KOA合并OP的病理機制尚不明確。但有學者依據中醫“異病同證”理論認為KOA與OP二者存在共同病機,并把KOA合并OP的病機歸納為肝脾腎虧虛與瘀血阻絡兩個方面[9]。雖然虛、瘀能概括KOA合并OP的基本病機,但筆者認為此理論并不完全適應于多郁、多滯的絕經后女性。因此,筆者基于KOA與OP的病理特點和絕經后女性的生理特點,試從“虛、瘀、痰、郁”探討絕經后KOA合并OP的病機特點,同時闡釋中醫病機與西醫病理機制的互通之處,以期為中醫藥治療本病提供科學且系統的理論依據,并為未來關于KOA合并OP的臨床與基礎研究提供思路。

1 絕經后KOA合并OP概述

中醫無KOA與OP的病名的記載。但依據KOA起初以膝關節腫痛、活動不利為主癥,可歸屬中醫“骨痹”“痹癥”的范疇,如《素問·長刺節論》曰:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹?！彪S著KOA病情進展,患者又出現下肢肌肉萎縮甚至痿軟失用等與“痿癥”相符合的癥狀。此外,由于OP發病緩慢并具有隱匿性,起初骨量緩慢減少一般不伴隨臨床癥狀,所以可屬中醫“骨痿”“痿證”范疇,如《素問·痿論》云:“骨枯而髓減, 發為骨痿?！敝欣夏旰笸霈F腰背疼痛、彎腰活動受限、駝背畸形等表現,又可屬“痹證”范疇。由此可見KOA與OP二者均有痿痹并存的病機特點。絕經后女子因天癸枯竭,陽明脈衰導致脾腎虧虛,精氣虛羸且化生乏源,使精少髓虛,骨弱不堅,是KOA合并OP發病的基礎,也是致“痿”根源。因臟腑功能減退而產生瘀血、痰濁阻礙氣血運行則是致“痹”根源。女性又有著易郁善慮的情志特點,加之虛、瘀、痰三者共同影響氣機運行,而形成郁滯閉結的病理狀態極易形成“痿痹致郁”,若郁久不解又可“郁致痿痹”,最終形成“痿痹-郁-痿痹”的惡性循環。

西醫關于KOA與OP的共同病理機制的研究多集中在性激素、細胞因子、骨代謝、生物力學、微循環障礙、脂代謝等方面[10-12]。隨著近年來社會心理健康問題的日益嚴重,精神心理因素對KOA與OP病理機制影響也越來越受到學者們的關注[6,13-14]。由此可見,絕經后KOA合并OP的中醫病機“虛、瘀、痰、郁”與西醫病理機制有著諸多相似、相通之處。

2 絕經后KOA合并OP的基本病機-虛、瘀、痰、郁

2.1 虛-脾腎虧虛

2.1.1腎虛-癸竭-髓減-骨弱不堅:《醫經精義》曰:“腎藏精,精生髓,髓養骨,故骨者,腎之合也,髓者,精之所生也,精足則髓足,髓在骨內,髓足則骨強?！闭f明腎主骨生髓的功能實際上是腎中所藏精氣對機體生長發育促進作用的具體表現,且骨質的強韌有賴于腎精的充足和骨髓的盈滿?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛J為女子年過“七七”之后,天癸漸竭。天癸乃由腎中先天精氣所化,天癸的衰竭直接反映著絕經后女子腎中精氣處于匱乏的生理狀態。精血津液相互化生,若絕經后腎虛精虧,精不化血,血脈空虛,津液失充,致使關節軟骨失去滑液的濡養,則關節失去正常屈伸。即如《針灸甲乙經》所載: “液脫者骨痹,屈伸不利”。同時,中醫認為關節軟骨與骨為一整體,皆秉腎中先天之精而生,若腎精不足,髓減骨弱,易致關節軟骨退化與病變[15]。此外,《靈樞·本神》云:“精傷則骨酸痿厥?！薄端貑枴ゐ粽摗芬嘣?“骨枯而髓減,故足不任身,發為骨痿?！闭f明腎精虧虛,生髓無源不僅導致關節軟骨退化與病變,亦會使骨枯不堅,骨質流失而失于致密發為骨痿?，F代醫學認為女性天癸衰竭的標志是卵巢功能衰退所致的外周血液雌激素與孕酮水平的急驟下降[16]。然而雌激素水平的下降不僅會減弱其對白介素(interleukin,IL)-1/6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等炎癥因子誘導的破骨細胞(osteoclast,OC)合成、軟骨基質分解的抑制作用,導致骨吸收增強、軟骨破壞加速,造成全身骨質流失與骨關節疾病發生,同時軟骨下骨的骨代謝失衡會導致軟骨下骨微結構破壞與骨重塑頻發,改變關節局部應力平衡狀態,進一步加速關節軟骨的退變[17-19]。此外雌激素的缺乏會導致骨髓間充質干細胞(BMSCs)衰老[20]。BMSCs是一種人體骨髓的多潛能成體干細胞,可以分化為成骨細胞(osteoblast,OB)、OC、脂肪細胞、軟骨細胞和成肌細胞,與中醫學“腎精”的功能高度相似[21-22]。BMSCs的衰老不僅導致其增殖和成骨能力降低,加速骨質流失,而且其動員、遷移能力也會下降,導致在軟骨損傷時,參與軟骨修復再生的BMSCs減少,從而促進OA合并OP的形成[23-24]。而中醫通過補腎法可以促進BMSCs增殖、分化功能,并能促進卵泡的發育,從而保護和改善巢功能[25]。

2.1.2脾虛-精乏-肉痿-肌骨失衡:《素問·上古天真論》中認為女子自“五七”之后開始衰老,表現為陽明胃氣的衰減。脾胃同居中焦,互為表里,病理狀態下胃氣的衰減必然會影響的脾主運化的功能?！夺t宗必讀》指出脾腎有“相贊之功能”[26]。脾與腎在生理上密切相關,相互資生,相互促進?！端貑枴の迮K生成》又言:“腎之合骨也,……其主脾也?！闭f明腎主合骨也和脾的功能密切相關。具體可表現為脾通過運化水谷精微持續不斷地培育和充養腎中精氣,使之逐漸充盈和成熟進而實現腎主合骨的功能。若脾胃虧虛,受納與運化功能失常,水谷精微化生匱乏,腎中精氣失滋,則進一步加重骨弱不堅?！端貑枴ぬ庩柮髡摗?“脾病而四肢不用?！逼⒅骷∪?若脾胃虧虛,谷精乏源,肌肉四肢失于濡養,進而痿廢失用?！鹅`樞·經脈》曰:“骨不濡,則肉不能著也;骨肉不相親,則肉軟卻?！闭f明了骨骼與肌肉具有協同退變的病理特點。所以脾腎健旺,骨肉相親,則肌骨強健有力,關節靈活自如。反之脾腎皆虛,肉萎骨弱,肌骨失衡,導致關節退變與骨質流失?，F代醫學認為肌肉與骨骼二者相輔相成,互相協調是人體運動系統保持動態平衡的基礎,這與中醫“骨肉相親”理論不謀而合[27]。若肌骨失衡,一則會引起關節表面的機械應力發生改變,導致關節軟骨退變加速,并且使關節的穩定性降低,下肢力線的異常進而產生關節內翻畸形[28];二則導致肌肉對骨骼的應力刺激降低,使骨質生成障礙,骨密度和骨強度下降,出現失用性骨丟失[27]。有研究發現,肌肉減少癥的出現往往伴隨著炎癥因子(如IL-6和TNF-α)水平的增加[29]。然而繼發性炎癥是OA與OP發病機制的主要因素[30]。此外,骨骼肌運動時還可以釋放鳶尾素(一種肌源性細胞因子),其具有恢復肌肉強度、逆轉肌肉萎縮的作用[31]。體外培養研究發現鳶尾素既可以直接靶向軟骨細胞,增強軟骨細胞合成并抑制軟骨基質分解,又能直接靶向OB,促進OB增殖、分化和礦化,其作用機制可能與P38 MAPK等信號通路有關[32-33]?？梢婙S尾素對肌骨均有顯著的正向作用。但是在一項納入了215名患者的臨床研究中發現KOA患者骨骼肌中的鳶尾素表達會明顯降低[34]。由上可知肌骨失衡是KOA合并OP疾病進展的重要階段,但目前缺少關于中醫藥、KOA合并OP、鳶尾素三者間的相關性研究,未來進一步探索三者之間的關系將有重要意義。

2.2 瘀-瘀阻血脈

《血證論》曰:“凡是疼痛, 皆瘀血凝滯之故也?！?KOA合并OP臨床以關節和(或)腰背部疼痛為主癥,說明本病存在著瘀血內生,痹阻血脈,不通則痛的病機特點。本病瘀血內生的主要原因具體可分三個方面:其一,脾腎虧虛使腎氣不足,元氣無根,脾失運化,元氣失養,最終導致元氣虧虛。元氣不足則易為邪氣所害,邪氣停留則會閉遏氣機,阻礙血行,最終導致瘀血內生,而生痹痛;其二,《醫林改錯》載:“元氣既虛, 必不能達于血管, 血管無氣, 必停留而瘀?！闭f明元氣不足推動無力則血行緩滯而形成瘀血;其三,脾腎不足亦會導致血液化生乏源,使脈道失于血液濡養而變得涸澀且失于柔潤,進而促進瘀血的生成。由此可見,脾腎功能的減退是產生瘀血這一病理產物同時形成血瘀這一病理狀態的主因。若血瘀的病理狀態不能得到及時有效的干預,一方面會使得經絡氣血不通加劇關節、腰背部疼痛,若血瘀較甚則可能導致關節腫脹,脈絡迂曲;另一方面會阻礙氣血輸布于骨與關節,使之得不到氣血的濡養進而加速了關節軟骨的退變與骨質的破壞。

中醫學所論述的血脈,與現代醫學所指的血液循環較為類似。血瘀證會導致患者具有全身或局部各種形式的微循環功能的紊亂,造成血細胞凝集以及代謝產物堆積,組織缺血、缺氧,甚至變性、壞死等結果[35]。有研究發現OA患者的軟骨下骨的循環動力學的特征表現為靜脈流出淤滯和動脈流入減少,骨骼循環瘀滯會使得軟骨下骨的理化微環境發生改變(包括灌注減少、缺氧和骨內高壓),這些改變可對成骨細胞因子合成產生影響,可能導致骨小梁重塑并改變軟骨細胞表型,進而使軟骨基質降解和鈣化[11,36-37]。另一項研究認為女性體內血瘀以及血細胞參數的異常改變而引起的骨內微循環障礙,是形成OP的重要病理基礎[38]。由此說明血液微循環障礙是形成絕經后KOA合并OP重要病理過程?，F代藥理研究發現骨碎補、當歸、丹參等活血化瘀中藥均可保護軟骨并能抑制骨吸收,具有同時防治OA與OP的作用[39]。

2.3 痰-痰竄肌骨

《素問·逆調論》云:“腎者水臟,主津液?！北憩F為腎氣的蒸騰氣化作用決定著水液的生成與輸布?！毒霸廊珪つ[脹》又云:“水惟畏土,故其制在脾?！鄙頎顟B下,脾腎二者互通互助、密切協作,水得土制,則不會泛益為痰。若脾腎功能衰退可導致腎氣對水液的蒸騰氣化功能減退,水液停積不化,凝聚成痰,且使得脾運化水谷精微的功能失常,水濕聚積,成飲化痰。此外,上文所提到的血瘀也會使津液輸布障礙而促進痰的形成?！额愖C治裁》曰:“痰則隨氣升降,遍身皆到,……在經絡則腫,在四肢則痹?！薄蹲C治匯補·痰證》載:“遍身疼痛者,痰入骨也?！痹诒静〉倪M展中,痰隨著氣機的升降而四處為患,竄至皮肉筋骨,影響經脈氣血的運行則導致軀干及肢體關節痛,功能障礙?！蹲C治匯補·痰證》又載:“(痰)聚于腎,多脛膝酸軟?！闭f明若痰邪久滯,亦可竄致臟腑經絡進而加速臟腑功能的衰退進而影響腎主骨與脾主肉的功能,從而促進疾病的發生發展。

《中醫痰證診斷標準》中指出血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG) 、低密度脂蛋白(LDL) 與痰證有相關性且特異性較強,可作為診斷痰證的客觀指標[40]。一項中醫體質的相關性研究中發現痰濕體質可出現免疫細胞功能紊亂、比例失衡使機體處于慢性炎癥狀態,同時痰濕體質還是脂代謝相關指標(TC、TG、LDL)紊亂的重要因素[41]。近幾年來,大量研究發現高脂血癥(脂代謝紊亂)患者會釋放脂肪細胞因子和IL-1/6、TGF-α等炎性因子,二者具有協同上調TIMP的作用,誘發軟骨細胞加速凋亡促進OA形成,并且釋放的炎性因子能增強OC分化促進骨吸收從而形成OP[12,42-43]。此外,BMSCs成脂與成骨分化存在競爭,在衰老或骨重塑異常的條件下BMSCs向成骨、成脂和軟骨分化發生失衡,導致骨髓脂肪的堆積[44-45]。目前研究尚未找到可以同時有效誘導BMSCs成骨和軟骨分化的靶點,所以筆者認為通過抑制BMSCs成脂分化未來有希望成為治療KOA合并OP的重要途徑。

2.4 郁-郁滯漸生

《仁術便覽》提出:“諸病久,亦皆有郁?！苯^經后KOA合并OP屬于慢性進展行性疾病,所以“郁”在本病的發生發展中扮演重要的角色。郁有狹義與廣義之分,由社會心理因素所致的一種精神情志類疾病稱為狹義之郁?！短ギa秘書》:“婦人多憂思忿怒?！薄夺t方集解·補養之劑》:“腎精不足則志氣衰?！闭f明女性絕經后癸竭精乏會導致其易于情緒失穩的生理特點更為明顯。本病臨床表現上以骨與關節疼痛痛、功能障礙為主癥,隨著癥狀日趨嚴重,出現骨折、殘疾等進而影響到日常工作生活,極易造成患者產生焦慮、抑郁等負面情緒。廣義之郁泛指由多種因素導致郁滯、閉結不通的病理狀態。在本病中,由于脾腎虧虛使肝體失養,病理產物(瘀、痰)阻礙氣機,導致肝臟的疏泄功能失常而最終形成郁滯閉結的病理狀態?！读葆t話》又指出:“七情之病,必由肝起?！备闻K的疏泄功能的失常,又會引起或加重負面情緒的表現。此外,《靈樞·本神》:“愁憂者氣閉塞而不行?！薄端貑枴づe痛論》:“暴樂暴苦,始樂后苦,皆傷精氣?！比羟橹局舨荒艿玫接行Ь徑?不僅會引起氣機郁滯加重瘀、痰對肌骨脈絡的阻滯,同時也會傷及臟腑精氣,使得脾腎虧虛更甚,而加重本病。

現代醫學認為由于絕經期女性體內的雌激素水平顯著降低而使下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸系統功能紊亂常導致焦慮、抑郁等負面情緒的出現[46]。有研究發現慢性肌肉骨骼疼痛(包括關節、腰部)也是引起或加重患焦慮、抑郁的關鍵因素[13]。除社會心理因素以及臨床癥狀可誘發情緒障礙外,KOA與OP的內在生物學機制也會引起焦慮、抑郁的發生。目前研究認為外周細胞因子(如KOA患者主要升高的炎性因子IL-6)可以作用于遠離關節的中樞神經系統,進而可能影響抑郁癥的發生,同時OP引起骼內分泌因子骨鈣素和脂質蛋白2水平下降,從而影響下丘腦對神經功能的影響,亦可誘導抑郁癥的發生發展[14,47]。若患者長期處于抑郁、焦慮等負面情緒下,不僅影響HPO軸功能,還直接影響卵巢的功能,從而影響骨的代謝。抑郁癥還可以通過增加中樞神經的敏感度使得患者感受到的慢性疼痛更為劇烈,又可以通過刺激交感神經系統影響骨吸收和骨重建過程導致骨質流失去[13,46,48]。因此,絕經后KOA合并OP誘發或加重焦慮、抑郁,精神心理因素又促進疾病的發生發展進而加重臨床癥狀,最終二者形成惡性循環。

3 小結與展望

絕經后KOA合并OP有著進行性加重、遷延難愈的特點,對患者身體與心理均造成不同程度的影響。筆者依據中醫理論把絕經后KOA合并OP的病機演變規律歸納為“虛、瘀、痰、郁”,并探析了中醫病因病機與西醫病理機制的相通之處,使得中西醫理論有機的結合,有助于在臨床工作中對絕經后KOA合并OP有更科學全面、系統深入的認識。

目前關于中醫藥治療KOA合并OP的臨床與基礎研究尚不充分,且相關中醫藥干預機制的研究也不夠深入?；诒疚奶接?未來運用中醫補腎健脾、祛瘀化痰、疏肝解郁等治療方法,或將能通過調控雌激素、炎癥因子、鳶尾素水平、BMSCs分化、骨微循環障礙、脂代謝、HPO軸等多種途徑防治絕經后KOA合并OP,以驗證中醫藥干預絕經后KOA合并OP的臨床療效,為臨床診療工作提供更多科學依據。